Tratamiento para el pelo: Avodart 0.5mg Dutasteride Uso, efectos secundarios, resistencia y dosis. Precio en farmacia online. Medicamentos genericos sin receta.

¿Qué es Avodart 0,5 mg y cómo se usa?

Avodart 0,5 mg es un medicamento recetado que se usa para tratar los síntomas del agrandamiento de la próstata (hiperplasia prostática benigna). Avodart se puede usar solo o con otros medicamentos.

Avodart 0,5 mg pertenece a una clase de medicamentos llamados inhibidores de la 5-alfa-reductasa.

No se sabe si Avodart 0,5 mg es seguro y efectivo en niños.

¿Cuáles son los efectos secundarios de Avodart?

Los efectos secundarios de Avodart 0.5mg incluyen:

  • urticaria,
  • respiración dificultosa,
  • hinchazón en la cara o la garganta,
  • fiebre,
  • dolor de garganta,
  • ojos irritados,
  • dolor de piel, y
  • erupción cutánea roja o morada con ampollas y descamación

Obtenga ayuda médica de inmediato si tiene alguno de los síntomas mencionados anteriormente.

Los efectos secundarios más comunes de Avodart 0.5mg incluyen:

  • disminución de la libido (deseo sexual),
  • disminución de la cantidad de semen liberado durante las relaciones sexuales,
  • impotencia (problemas para conseguir o mantener una erección), y
  • sensibilidad o agrandamiento de los senos

Informe al médico si tiene algún efecto secundario que le moleste o que no desaparezca.

Estos no son todos los posibles efectos secundarios de Avodart. Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico.

Llame a su médico para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.

DESCRIPCIÓN

AVODART 0.5mg es un compuesto sintético de 4-azasteroides que es un inhibidor selectivo de las isoformas tipo 1 y tipo 2 de la esteroide 5 alfa-reductasa, una enzima intracelular que convierte la testosterona en DHT.

La dutasterida se designa químicamente como (5α,17β)-N-{2,5 bis(trifluorometil)fenil}-3-oxo-4-azaandrost-1-eno-17-carboxamida. La fórmula empírica de la dutasterida es C27H30F6N2O2, que representa un peso molecular de 528,5 con la siguiente fórmula estructural:

AVODART (dutasteride) Structural Formula Illustration

La dutasterida es un polvo de color blanco a amarillo pálido con un punto de fusión de 242° a 250°C. Es soluble en etanol (44 mg/mL), metanol (64 mg/mL) y polietilenglicol 400 (3 mg/mL), pero es insoluble en agua.

Cada cápsula de gelatina blanda de 0,5 mg de AVODART, administrada por vía oral, contiene 0,5 mg de dutasterida disueltos en una mezcla de monodiglicéridos de ácido caprílico/cáprico e hidroxitolueno butilado. Los excipientes inactivos en la cubierta de la cápsula son óxido férrico (amarillo), gelatina (de fuentes bovinas certificadas libres de EEB), glicerina y dióxido de titanio. Las cápsulas de gelatina blanda están impresas con tinta roja comestible.

INDICACIONES

Monoterapia

Las cápsulas de gelatina blanda de AVODART (dutasterida) están indicadas para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB) sintomática en hombres con agrandamiento de la próstata para:

  • mejorar los síntomas,
  • reducir el riesgo de retención urinaria aguda (AUR), y
  • reducir el riesgo de necesidad de cirugía relacionada con la BPH.

Combinación con antagonista alfa-adrenérgico

AVODART en combinación con el antagonista alfa-adrenérgico, tamsulosina, está indicado para el tratamiento de la BPH sintomática en hombres con agrandamiento de la próstata.

Limitaciones de uso

AVODART 0.5 mg no está aprobado para la prevención del cáncer de próstata.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Las cápsulas deben tragarse enteras y no masticarse ni abrirse, ya que el contacto con el contenido de la cápsula puede provocar irritación de la mucosa orofaríngea. AVODART puede administrarse con o sin alimentos.

Monoterapia

La dosis recomendada de AVODART es de 1 cápsula (0,5 mg) una vez al día.

Combinación con antagonista alfa-adrenérgico

La dosis recomendada de AVODART 0,5 mg es 1 cápsula (0,5 mg) una vez al día y 0,4 mg de tamsulosina una vez al día.

CÓMO SUMINISTRADO

Formas de dosificación y concentraciones

Cápsulas de gelatina de 0,5 mg, opacas, de color amarillo opaco, impresas con "GX CE2" en tinta roja en un lado.

Almacenamiento y manipulación

AVODART Las cápsulas de gelatina blanda de 0,5 mg son cápsulas de gelatina oblongas, opacas, de color amarillo opaco, impresas con "GX CE2" con tinta comestible roja en un lado, envasadas en frascos de 30 ( CDN 0173-0712-15) y 90 ( CDN 0173-0712-04) con cierres de seguridad para niños.

Almacenar a 25°C (77°F); excursiones permitidas a 15° a 30°C (59° a 86°F) [ver Temperatura ambiente controlada por USP ].

La dutasterida se absorbe a través de la piel. Las cápsulas de 0.5 mg de AVODART no deben ser manipuladas por mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas debido al potencial de absorción de dutasteride y el riesgo potencial subsiguiente para un feto masculino en desarrollo [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ].

Fabricado para: GlaxoSmithKline Research Triangle Park. Revisado: Ene 2020

EFECTOS SECUNDARIOS

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas del ensayo clínico de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

De los ensayos clínicos con AVODART 0,5 mg como monoterapia o en combinación con tamsulosina:

  • Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en sujetos que recibieron AVODART 0,5 mg fueron impotencia, disminución de la libido, trastornos de las mamas (incluido el agrandamiento y la sensibilidad de las mamas) y trastornos de la eyaculación. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en sujetos que recibieron tratamiento combinado (AVODART 0,5 mg más tamsulosina) fueron impotencia, disminución de la libido, trastornos de las mamas (incluido el agrandamiento y la sensibilidad de las mamas), trastornos de la eyaculación y mareos. Los trastornos de la eyaculación ocurrieron significativamente más en sujetos que recibieron terapia combinada (11 %) en comparación con los que recibieron AVODART (2 %) o tamsulosina (4 %) como monoterapia.
  • El retiro del ensayo debido a reacciones adversas ocurrió en el 4 % de los sujetos que recibieron 0,5 mg de AVODART y en el 3 % de los sujetos que recibieron placebo en los ensayos controlados con placebo con AVODART. La reacción adversa más común que condujo al retiro del ensayo fue la impotencia (1%).
  • En el ensayo clínico que evaluó la terapia combinada, el retiro del ensayo debido a reacciones adversas ocurrió en el 6 % de los sujetos que recibieron la terapia combinada (AVODART más tamsulosina) y en el 4 % de los sujetos que recibieron AVODART 0.5 mg o tamsulosina como monoterapia. La reacción adversa más común en todos los brazos de tratamiento que condujo al retiro del ensayo fue la disfunción eréctil (1% a 1,5%).

Monoterapia

Se asignó al azar a más de 4300 sujetos masculinos con BPH para recibir placebo o dosis diarias de 0.5 mg de AVODART en 3 ensayos de tratamiento de Fase 3 idénticos de 2 años, controlados con placebo, doble ciego, cada uno seguido de un ensayo abierto de 2 años. extensión. Durante el período de tratamiento doble ciego, 2167 sujetos masculinos fueron expuestos a AVODART 0,5 mg, incluidos 1772 expuestos durante 1 año y 1510 expuestos durante 2 años. Al incluir las extensiones de etiqueta abierta, 1009 sujetos masculinos fueron expuestos a AVODART 0.5 mg durante 3 años y 812 fueron expuestos durante 4 años. La población tenía entre 47 y 94 años (edad media: 66 años) y más del 90% eran blancos. La Tabla 1 resume las reacciones adversas clínicas informadas en al menos el 1 % de los sujetos que recibieron AVODART y con una incidencia más alta que en los sujetos que recibieron placebo.

Tratamiento a largo plazo (hasta 4 años)

Cáncer de próstata de alto grado

El ensayo REDUCE fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que inscribió a 8231 hombres de 50 a 75 años con un PSA sérico de 2,5 ng/mL a 10 ng/mL y una biopsia de próstata negativa en los 6 meses anteriores. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir placebo (n = 4126) o dosis diarias de 0,5 mg de AVODART (n = 4105) durante un máximo de 4 años. La edad media fue de 63 años y el 91% eran blancos. Los sujetos se sometieron a biopsias de próstata programadas según lo estipulado en el protocolo a los 2 y 4 años de tratamiento o tuvieron "biopsias por causa" en momentos no programados si estaba clínicamente indicado. Hubo una mayor incidencia de cáncer de próstata con una puntuación de Gleason de 8 a 10 en los hombres que recibieron AVODART (1,0 %) en comparación con los hombres que recibieron placebo (0,5 %) [ver INDICACIONES Y USO , ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]. En un ensayo clínico controlado con placebo de 7 años con otro inhibidor de la 5 alfa-reductasa (finasteride 5 mg, PROSCAR), se observaron resultados similares para el cáncer de próstata con una puntuación de Gleason de 8 a 10 (finasteride 1,8 % versus placebo 1,1 %).

No se ha demostrado beneficio clínico en pacientes con cáncer de próstata tratados con AVODART.

Trastornos reproductivos y mamarios

En los 3 ensayos pivotales de BPH controlados con placebo con AVODART 0.5 mg, cada 4 años de duración, no hubo evidencia de un aumento de las reacciones adversas sexuales (impotencia, disminución de la libido y trastorno de la eyaculación) o trastornos mamarios con una mayor duración del tratamiento. Entre estos 3 ensayos, hubo 1 caso de cáncer de mama en el grupo de dutasterida y 1 caso en el grupo de placebo. No se informaron casos de cáncer de mama en ningún grupo de tratamiento en el ensayo CombAT de 4 años o en el ensayo REDUCE de 4 años.

Actualmente se desconoce la relación entre el uso a largo plazo de dutasterida y la neoplasia mamaria masculina.

Combinación con terapia alfabloqueante (CombAT)

Más de 4800 sujetos masculinos con BPH fueron asignados al azar para recibir 0,5 mg de AVODART 0,5 mg, 0,4 mg de tamsulosina o terapia combinada (0,5 mg de AVODART más 0,4 mg de tamsulosina) administrados una vez al día en un ensayo doble ciego de 4 años. En total, 1623 sujetos recibieron monoterapia con AVODART; 1.611 sujetos recibieron monoterapia con tamsulosina; y 1.610 sujetos recibieron terapia combinada. La población tenía entre 49 y 88 años (edad media: 66 años) y el 88% eran blancos. La Tabla 2 resume las reacciones adversas informadas en al menos el 1% de los sujetos en el grupo de combinación y con una incidencia más alta que los sujetos que recibieron monoterapia con AVODART 0.5 mg o tamsulosina.

Falla cardiaca

En CombAT, después de 4 años de tratamiento, la incidencia del término compuesto insuficiencia cardíaca en el grupo de terapia combinada (12/1610; 0,7 %) fue mayor que en cualquier grupo de monoterapia: AVODART 0,5 mg, 2/1623 (0,1 %) y tamsulosina, 9/1.611 (0,6%). La insuficiencia cardíaca compuesta también se examinó en un ensayo separado de 4 años controlado con placebo que evaluó AVODART en hombres con riesgo de desarrollar cáncer de próstata. La incidencia de insuficiencia cardíaca en sujetos que tomaron AVODART 0,5 mg fue del 0,6 % (26/4105) en comparación con el 0,4 % (15/4126) en sujetos que recibieron placebo. La mayoría de los sujetos con insuficiencia cardíaca en ambos ensayos tenían comorbilidades asociadas con un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, se desconoce la importancia clínica de los desequilibrios numéricos en la insuficiencia cardíaca. No se ha establecido una relación causal entre AVODART solo o en combinación con tamsulosina y la insuficiencia cardíaca. No se observó desequilibrio en la incidencia de eventos adversos cardiovasculares generales en ninguno de los ensayos.

Experiencia posterior a la comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de AVODART. Debido a que estas reacciones son informadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Estas reacciones se eligieron para su inclusión debido a una combinación de su gravedad, frecuencia de notificación o posible conexión causal con AVODART.

Trastornos del sistema inmunológico

Reacciones de hipersensibilidad, que incluyen erupción cutánea, prurito, urticaria, edema localizado, reacciones cutáneas graves y angioedema.

Neoplasias

Cáncer de mama masculino.

Desórdenes psiquiátricos

Estado de ánimo deprimido.

Trastornos del sistema reproductivo y de la mama

Dolor testicular e hinchazón testicular.

INTERACCIONES CON LA DROGAS

Inhibidores del citocromo P450 3A

La dutasterida se metaboliza extensamente en humanos por las isoenzimas citocromo P450 (CYP)3A4 y CYP3A5. No se ha estudiado el efecto de los inhibidores potentes de CYP3A4 sobre la dutasterida. Debido al potencial de interacciones farmacológicas, tenga cuidado al recetar AVODART a pacientes que toman inhibidores de la enzima CYP3A4 crónicos y potentes (p. ej., ritonavir) [ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ].

Antagonistas alfa-adrenérgicos

La administración de AVODART en combinación con tamsulosina o terazosina no tiene efecto sobre la farmacocinética en estado estacionario de ninguno de los antagonistas alfa-adrenérgicos. No se ha evaluado el efecto de la administración de tamsulosina o terazosina sobre los parámetros farmacocinéticos de dutasterida.

Antagonistas de los canales de calcio

La coadministración de verapamilo o diltiazem disminuye el aclaramiento de dutasterida y conduce a una mayor exposición a dutasterida. El cambio en la exposición a la dutasterida no se considera clínicamente significativo. No se recomienda ajustar la dosis [ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ].

colestiramina

La administración de una dosis única de 5 mg de AVODART 0,5 mg seguida 1 hora después de 12 g de colestiramina no afecta la biodisponibilidad relativa de dutasteride [ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ].

Digoxina

AVODART 0,5 mg no altera la farmacocinética en estado estacionario de la digoxina cuando se administra concomitantemente a una dosis de 0,5 mg/día durante 3 semanas [ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ].

warfarina

La administración concomitante de AVODART 0.5 mg/día durante 3 semanas con warfarina no altera la farmacocinética en estado estacionario de los isómeros de warfarina S o R ni altera el efecto de la warfarina sobre el tiempo de protrombina [ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ].

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Efectos sobre el antígeno prostático específico (PSA) y el uso de PSA en la detección del cáncer de próstata

En ensayos clínicos, AVODART 0.5 mg redujo la concentración sérica de PSA en aproximadamente un 50 % dentro de los 3 a 6 meses de tratamiento. Esta disminución era predecible en todo el rango de valores de PSA en sujetos con HBP sintomática, aunque puede variar de un individuo a otro. AVODART 0.5 mg también puede causar disminuciones en el PSA sérico en presencia de cáncer de próstata. Para interpretar los valores de PSA en serie en hombres que toman AVODART 0.5 mg, se debe establecer una nueva línea de base de PSA al menos 3 meses después de comenzar el tratamiento y monitorear periódicamente el PSA a partir de entonces. Cualquier aumento confirmado desde el valor más bajo de PSA mientras toma AVODART puede indicar la presencia de cáncer de próstata y debe evaluarse, incluso si los niveles de PSA aún se encuentran dentro del rango normal para los hombres que no toman un inhibidor de la 5 alfareductasa. El incumplimiento de AVODART también puede afectar los resultados de la prueba de PSA.

Para interpretar un valor de PSA aislado en un hombre tratado con AVODART 0,5 mg durante 3 meses o más, el valor de PSA debe duplicarse para compararlo con los valores normales en hombres no tratados. La relación PSA libre-total (porcentaje de PSA libre) permanece constante, incluso bajo la influencia de AVODART. Si los médicos optan por utilizar el porcentaje de PSA libre como ayuda para la detección del cáncer de próstata en hombres que reciben AVODART, no parece necesario ajustar su valor.

La coadministración de dutasterida y tamsulosina produjo cambios similares en el PSA sérico que la monoterapia con dutasterida.

Mayor riesgo de cáncer de próstata de alto grado

En hombres de 50 a 75 años con una biopsia previa negativa para cáncer de próstata y un PSA inicial entre 2.5 ng/mL y 10.0 ng/mL que tomaban AVODART en el ensayo de 4 años Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE), hubo una mayor incidencia de cáncer de próstata con una puntuación de Gleason de 810 en comparación con los hombres que toman placebo (AVODART 1,0 % versus placebo 0,5 %) [ver INDICACIONES Y USO , REACCIONES ADVERSAS ]. En un ensayo clínico controlado con placebo de 7 años con otro inhibidor de la 5 alfa-reductasa (finasteride 5 mg, PROSCAR), se observaron resultados similares para el cáncer de próstata con una puntuación de Gleason de 8 a 10 (finasteride 1,8 % versus placebo 1,1 %).

Los inhibidores de la 5 alfa-reductasa pueden aumentar el riesgo de desarrollar cáncer de próstata de alto grado. No se ha establecido si el efecto de los inhibidores de la 5 alfa-reductasa para reducir el volumen de la próstata o los factores relacionados con el ensayo afectaron los resultados de estos ensayos.

Evaluación para otras enfermedades urológicas

Antes de iniciar el tratamiento con AVODART 0,5 mg, se deben considerar otras condiciones urológicas que puedan causar síntomas similares. Además, la HPB y el cáncer de próstata pueden coexistir.

Exposición transdérmica de AVODART 0.5 mg en mujeres embarazadas: riesgo para el feto masculino

Las cápsulas de AVODART no deben ser manipuladas por mujeres embarazadas o que puedan estar embarazadas. La dutasterida puede absorberse a través de la piel y podría provocar una exposición fetal no intencionada y un riesgo potencial para un feto masculino. Si una mujer embarazada entra en contacto con cápsulas de dutasterida que gotean, el área de contacto debe lavarse inmediatamente con agua y jabón [ver Uso en poblaciones específicas ]. La dutasterida se puede absorber a través de la piel según estudios en animales [ver Toxicología no clínica ].

Donación de sangre

Los hombres en tratamiento con AVODART no deben donar sangre hasta que hayan pasado al menos 6 meses después de la última dosis. El propósito de este período diferido es evitar la administración de dutasterida a una mujer embarazada receptora de transfusiones.

Efecto sobre las características del semen

Los efectos de dutasterida 0,5 mg/día sobre las características del semen se evaluaron en hombres sanos durante 52 semanas de tratamiento y 24 semanas de seguimiento posterior al tratamiento. A las 52 semanas, en comparación con el placebo, el tratamiento con dutasterida dio como resultado una reducción media en el recuento total de espermatozoides, el volumen de semen y la motilidad de los espermatozoides; los efectos sobre el recuento total de espermatozoides no fueron reversibles después de 24 semanas de seguimiento. La concentración y la morfología de los espermatozoides no se vieron afectadas y los valores medios de todos los parámetros del semen se mantuvieron dentro del rango normal en todos los puntos de tiempo. Se desconoce la importancia clínica del efecto de la dutasterida sobre las características del semen para la fertilidad de un paciente individual [ver Uso en poblaciones específicas ].

Información de asesoramiento para pacientes

Aconseje al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA ( INFORMACIÓN DEL PACIENTE ).

Monitoreo de PSA

Informe a los pacientes que AVODART reduce los niveles séricos de PSA en aproximadamente un 50 % dentro de los 3 a 6 meses de tratamiento, aunque puede variar para cada individuo. Para los pacientes que se someten a pruebas de detección de PSA, los aumentos en los niveles de PSA durante el tratamiento con AVODART pueden indicar la presencia de cáncer de próstata y deben ser evaluados por un proveedor de atención médica [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ].

Mayor riesgo de cáncer de próstata de alto grado

Informe a los pacientes que hubo un aumento en el cáncer de próstata de alto grado en hombres tratados con inhibidores de la 5 alfa-reductasa (que están indicados para el tratamiento de la HBP), incluido AVODART 0.5 mg, en comparación con los tratados con placebo en ensayos que analizaron el uso de estos medicamentos para reducir el riesgo de cáncer de próstata [ver INDICACIONES Y USO , ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES , REACCIONES ADVERSAS ].

Exposición transdérmica de AVODART en mujeres embarazadas o potencialmente embarazadas: riesgo para el feto masculino

Informe a los pacientes que las cápsulas de 0.5 mg de AVODART no deben ser manipuladas por mujeres embarazadas o que puedan estar embarazadas debido al potencial de absorción de la dutasterida y el riesgo potencial subsiguiente para un feto masculino en desarrollo. La dutasterida puede absorberse a través de la piel y podría provocar una exposición fetal no intencionada. Si una mujer embarazada o potencialmente embarazada entra en contacto con cápsulas de AVODART de 0,5 mg que gotean, el área de contacto debe lavarse inmediatamente con agua y jabón [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES , Uso en poblaciones específicas ].

Efectos sobre los parámetros del semen

Aconseje a los hombres que AVODART 0.5 mg puede afectar las características del esperma pero se desconoce el efecto sobre la fertilidad [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES , Uso en poblaciones específicas ].

Donación de sangre

Informe a los hombres tratados con AVODART 0,5 mg que no deben donar sangre hasta al menos 6 meses después de su última dosis para evitar que las mujeres embarazadas reciban dutasterida a través de una transfusión de sangre [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]. Los niveles séricos de dutasterida son detectables durante 4 a 6 meses después de que termina el tratamiento [ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ].

AVODART es una marca comercial propiedad del grupo de empresas GSK o con licencia para este.

Las otras marcas enumeradas son marcas comerciales propiedad de sus respectivos propietarios o con licencia para ellos y no son propiedad ni tienen licencia del grupo de empresas GSK. Los fabricantes de estas marcas no están afiliados ni respaldan al grupo de empresas GSK ni a sus productos.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro De La Fertilidad

Carcinogénesis

Se realizó un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones B6C3F1 a dosis de 3, 35, 250 y 500 mg/kg/día para machos y 3, 35 y 250 mg/kg/día para hembras; se observó una mayor incidencia de adenomas hepatocelulares benignos con 250 mg/kg/día (290 veces la MRHD de una dosis diaria de 0,5 mg) solo en ratones hembra. Dos de los 3 principales metabolitos humanos se han detectado en ratones. La exposición a estos metabolitos en ratones es menor que en humanos o no se conoce.

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas Han Wistar, a dosis de 1,5, 7,5 y 53 mg/kg/día en machos y 0,8, 6,3 y 15 mg/kg/día en hembras, hubo un aumento en la concentración de células de Leydig. adenomas en los testículos a 135 veces la MRHD (53 mg/kg/día y más). Se presentó una mayor incidencia de hiperplasia de células de Leydig a 52 veces la MRHD (dosis para ratas macho de 7,5 mg/kg/día y mayores). Se ha demostrado una correlación positiva entre los cambios proliferativos en las células de Leydig y un aumento en los niveles circulantes de la hormona luteinizante con inhibidores de la 5 alfa-reductasa y es consistente con un efecto sobre el eje hipotálamo-pituitario-testicular después de la inhibición de la 5 alfa-reductasa. A dosis tumorigénicas, los niveles de hormona luteinizante en ratas aumentaron en un 167 %. En este estudio, se analizó la carcinogenicidad de los principales metabolitos humanos a aproximadamente 1 a 3 veces la exposición clínica esperada.

mutagénesis

Se probó la genotoxicidad de la dutasterida en un ensayo de mutagénesis bacteriana (prueba de Ames), un ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino y un ensayo de micronúcleo en ratas. Los resultados no indicaron ningún potencial genotóxico del fármaco original. Dos metabolitos humanos principales también dieron negativo en la prueba de Ames o en una prueba de Ames abreviada.

Deterioro de la fertilidad

El tratamiento de ratas macho sexualmente maduras con dutasterida a 0,1 veces la MRHD (dosis para animales de 0,05 mg/kg/día o más durante un máximo de 31 semanas) basado en la concentración sérica media resultó en disminuciones de la fertilidad dependientes de la dosis y el tiempo en todas las dosis ; reducción del recuento de espermatozoides (absolutos) de la cola del epidídimo, pero no de la concentración de espermatozoides (a 50 y 500 mg/kg/día); pesos reducidos del epidídimo, próstata y vesículas seminales; y cambios microscópicos (vacuolación citoplasmática del epitelio tubular en los epidídimos y/o contenido citoplasmático reducido del epitelio, consistente con actividad secretora disminuida en la próstata y vesículas seminales) en los órganos reproductivos en todas las dosis en ausencia de toxicidad paterna. Los efectos sobre la fertilidad se revirtieron en la semana de recuperación 6 en todas las dosis, y los recuentos de espermatozoides fueron normales al final de un período de recuperación de 14 semanas. Los cambios microscópicos ya no estaban presentes en la semana de recuperación 14 a 0,1 veces la MRHD y se recuperaron parcialmente en los grupos de tratamiento restantes. Se detectaron niveles bajos de dutasterida (0,6 a 17 ng/mL) en el suero de ratas hembra no tratadas apareadas con machos tratados (10 a 500 mg/kg/día durante 29 a 30 semanas), que son de 16 a 110 veces la MRHD según concentración sérica media. No se produjo feminización en las crías macho de ratas hembra no tratadas apareadas con ratas macho tratadas, aunque se observaron niveles detectables de dutasterida en sangre en las ratas hembra.

En un estudio de fertilidad en ratas hembra con dosificación 4 semanas antes del apareamiento hasta la gestación temprana, la administración oral de dutasterida en dosis de 0,05, 2,5, 12,5 y 30 mg/kg/día resultó en una reducción del tamaño de la camada debido a una mayor reabsorción y feminización. de fetos masculinos (disminución de la distancia anogenital) a 2 a 10 veces la MRHD (dosis para animales de 2,5 mg/kg/día o más) según la concentración sérica media, en presencia de toxicidad materna (disminución del aumento de peso corporal). Los pesos corporales fetales también se redujeron a aproximadamente 0,02 veces la MRHD (dosis para ratas de 0,05 mg/kg/día o más) según la concentración sérica media, sin nivel sin efecto, en ausencia de toxicidad materna.

Uso en poblaciones específicas

El embarazo

Resumen de riesgos

AVODART 0.5 mg está contraindicado para su uso durante el embarazo porque puede causar daño al feto masculino [ver CONTRAINDICACIONES ]. AVODART no está indicado para su uso en mujeres.

AVODART 0,5 mg es un inhibidor de la 5 alfa-reductasa que evita la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (DHT), una hormona necesaria para el desarrollo normal de los genitales masculinos. Las anomalías en los genitales de los fetos masculinos son una consecuencia fisiológica esperada de la inhibición de esta conversión. Estos resultados son similares a las observaciones en bebés varones con deficiencia genética de 5 alfa-reductasa.

En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 % al 4 % y del 15 % al 20 %, respectivamente.

En estudios de reproducción en animales, la dutasterida inhibió el desarrollo normal de los genitales externos en crías macho cuando se administró a ratas o conejos durante la organogénesis a una dosis inferior a la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 0,5 mg diarios, en ausencia de toxicidad materna. A 15 veces la MRHD, se observaron embarazos prolongados, disminución del peso de los órganos reproductivos y retraso de la pubertad en crías macho en ratas, con niveles sin efectos inferiores a la MRHD de 0,5 mg diarios. También se observaron aumentos en el peso de la placenta en conejos, con niveles sin efectos menores que la MRHD de 0.5 mg diarios (ver Datos ).

Aunque la dutasterida se secreta en el semen humano, la concentración del fármaco en la pareja femenina humana es aproximadamente 100 veces menor que las concentraciones que producen anomalías en los genitales masculinos en estudios con animales (ver Datos ). En monos que recibieron dosis durante la organogénesis a concentraciones en sangre comparables o superiores a los niveles a los que se estima que está expuesta una pareja humana, los genitales externos de las crías masculinas no se vieron afectados negativamente. No se produjo feminización en las crías macho de ratas hembra no tratadas apareadas con ratas macho tratadas, aunque se observaron niveles detectables de dutasterida en sangre en las ratas hembra [ver Toxicología no clínica ].

Datos

Datos humanos

La concentración más alta de dutasterida en semen medida en hombres tratados fue de 14 ng/mL. Aunque la dutasterida se detecta en el semen, suponiendo la exposición de una mujer de 50 kg a 5 ml de semen y una absorción del 100 %, la concentración esperada de dutasterida en la sangre a través del semen sería de aproximadamente 0,0175 ng/ml. Esta concentración es aproximadamente 100 veces menor que las concentraciones en sangre que producen anomalías en los genitales masculinos en estudios con animales. La dutasterida se une en gran medida a las proteínas en el semen humano (más del 96 %), lo que puede reducir la cantidad de dutasterida disponible para la absorción vaginal.

Datos de animales

En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas, la administración oral de dutasterida 10 veces menos que la MRHD de 0,5 mg al día (basado en los niveles sanguíneos promedio en hombres) resultó en la feminización de los genitales masculinos en el feto (disminución de la distancia anogenital a 0,05 mg /kg/día, sin un nivel sin efecto) en ausencia de toxicidad materna. Además, se produjeron desarrollo de pezones, hipospadias y glándulas prepuciales distendidas en fetos de madres tratadas con dosis de 2,5 mg/kg/día o mayores (aproximadamente 15 veces la MRHD). Se observó reducción del peso corporal fetal y osificación tardía asociada en presencia de toxicidad materna (disminución del aumento de peso corporal) con una exposición materna de aproximadamente 15 veces la MRHD (dosis de 2,5 mg/kg/día o más). Se observó un aumento de crías muertas en madres tratadas con 30 mg/kg/día (aproximadamente 111 veces la MRHD), con un nivel sin efecto de 12,5 mg/kg/día.

En un estudio de desarrollo embriofetal en conejos, se administraron por vía oral dosis 28 veces la MRHD (dosis de 30 mg/kg/día o más), según los niveles sanguíneos promedio en hombres, en los días 7 a 29 de gestación (durante la organogénesis y al final de la gestación). periodo de desarrollo de los genitales externos). La evaluación histológica de la papila genital de los fetos reveló evidencia de feminización del feto masculino, así como huesos del cráneo fusionados y aumento del peso de la placenta en todas las dosis en ausencia de toxicidad materna. Un segundo estudio de desarrollo embriofetal en conejos que recibieron dosis durante el embarazo (organogénesis y período posterior de desarrollo de los genitales externos [Días 6 a 29 de gestación]) a 0,3 veces la MRHD (dosis de 0,05 mg/kg/día o más, sin nivel de efecto), también produjo evidencia de feminización de los genitales en fetos masculinos y aumento del peso de la placenta en todas las dosis en ausencia de toxicidad materna.

En un estudio de desarrollo embriofetal, monos rhesus preñados fueron expuestos por vía intravenosa durante la organogénesis (días de gestación 20 a 100) a un nivel de dutasterida en sangre comparable o superior a la exposición estimada de dutasterida de una pareja humana. La dutasterida se administró en los días de gestación 20 a 100 (durante la organogénesis) en dosis de 400, 780, 1325 o 2010 ng/día (12 monos/grupo). No se observó feminización de los genitales externos masculinos de las crías de monos. Se observó una reducción del peso de las glándulas suprarrenales fetales, una reducción del peso de la próstata fetal y un aumento del peso de los ovarios y testículos fetales con la dosis más alta probada. Con base en la concentración seminal más alta de dutasterida medida en hombres tratados (14 ng/mL), estas dosis en el mono representan hasta 16 veces la exposición máxima potencial de una mujer humana de 50 kg a 5 mL de semen diario de un dutasteride- macho tratado, asumiendo 100% de absorción. Los niveles de dosis (sobre una base de ng/kg) administrados a los monos en este estudio son de 32 a 186 veces la dosis nominal (ng/kg) a la que una hembra estaría potencialmente expuesta a través del semen. No se sabe si los conejos o los monos rhesus producen alguno de los principales metabolitos humanos.

En un estudio de desarrollo oral prenatal y posnatal en ratas, se observó feminización de los genitales masculinos. Se observó una distancia anogenital reducida a 0,05 veces la MRHD y más (0,05 mg/kg/día y más), sin un nivel sin efecto, basado en los niveles sanguíneos promedio en hombres como una estimación del AUC. Se observaron hipospadias y desarrollo del pezón con 2,5 mg/kg/día o más (14 veces la MRHD o más, con un nivel sin efecto de 0,05 mg/kg/día). Dosis de 2,5 mg/kg/día y mayores también dieron como resultado una gestación prolongada en las hembras parentales, un aumento en el tiempo hasta la separación balano-prepucial en la descendencia masculina, una disminución en el tiempo hasta la permeabilidad vaginal para la descendencia femenina y una disminución en la próstata y peso de las vesículas seminales en la descendencia masculina. Se observó un aumento de mortinatos y una disminución de la viabilidad neonatal en la descendencia con 30 mg/kg/día (102 veces la MRHD en presencia de toxicidad materna [disminución del peso corporal]).

Lactancia

Resumen de riesgos

AVODART no está indicado para su uso en mujeres. No hay información disponible sobre la presencia de dutasterida en la leche humana, los efectos sobre el niño amamantado o los efectos sobre la producción de leche.

Hembras y machos con potencial reproductivo

Esterilidad

machos

Los efectos de dutasterida 0,5 mg/día sobre las características del semen se evaluaron en voluntarios normales de 18 a 52 años (n = 27 dutasterida, n = 23 placebo) durante 52 semanas de tratamiento y 24 semanas de seguimiento posterior al tratamiento. A las 52 semanas, las reducciones porcentuales medias desde el inicio en el recuento total de espermatozoides, el volumen de semen y la motilidad de los espermatozoides fueron del 23 %, 26 % y 18 %, respectivamente, en el grupo de dutasterida cuando se ajustaron los cambios desde el inicio en el grupo de placebo. La concentración y la morfología de los espermatozoides no se vieron afectadas. Después de 24 semanas de seguimiento, el cambio porcentual medio en el recuento total de espermatozoides en el grupo de dutasterida se mantuvo un 23 % por debajo del valor inicial. Si bien los valores medios de todos los parámetros del semen en todos los puntos de tiempo se mantuvieron dentro de los rangos normales y no cumplieron con los criterios predefinidos para un cambio clínicamente significativo (30 %), 2 sujetos en el grupo de dutasterida tuvieron disminuciones en el conteo de espermatozoides de más del 90 % desde el inicio al 52 semanas, con recuperación parcial a las 24 semanas de seguimiento. Se desconoce la importancia clínica del efecto de la dutasterida sobre las características del semen para la fertilidad de un paciente individual [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ].

Uso pediátrico

AVODART 0.5 mg no está indicado para uso en pacientes pediátricos. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

De 2167 sujetos masculinos tratados con AVODART 0,5 mg en 3 ensayos clínicos, el 60 % tenía 65 años o más y el 15 % tenía 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o eficacia entre estos sujetos y sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los ancianos y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores [ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ].

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis de AVODART 0,5 mg en pacientes con insuficiencia renal [ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ].

Deterioro hepático

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de dutasterida. Debido a que la dutasterida se metaboliza extensamente, la exposición podría ser mayor en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, en un ensayo clínico en el que 60 sujetos recibieron 5 mg (10 veces la dosis terapéutica) diariamente durante 24 semanas, no se observaron eventos adversos adicionales en comparación con los observados con la dosis terapéutica de 0,5 mg [ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ].

SOBREDOSIS

En ensayos con voluntarios, se administraron dosis únicas de dutasterida de hasta 40 mg (80 veces la dosis terapéutica) durante 7 días sin problemas de seguridad significativos. En un ensayo clínico, se administraron dosis diarias de 5 mg (10 veces la dosis terapéutica) a 60 sujetos durante 6 meses sin efectos adversos adicionales a los observados con dosis terapéuticas de 0,5 mg.

No existe un antídoto específico para la dutasterida. Por lo tanto, en casos de sospecha de sobredosis, se debe administrar un tratamiento sintomático y de soporte según corresponda, teniendo en cuenta la larga vida media de dutasterida.

CONTRAINDICACIONES

AVODART 0.5 mg está contraindicado para su uso en:

  • El embarazo. El uso de dutasterida está contraindicado en mujeres embarazadas. En estudios de toxicidad en la reproducción y el desarrollo en animales, la dutasterida inhibió el desarrollo de los genitales externos del feto masculino. Por lo tanto, AVODART 0.5 mg puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES , Uso en poblaciones específicas ].
  • Pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa previamente demostrada (p. ej., reacciones cutáneas graves, angioedema) a AVODART u otros inhibidores de la 5 alfa-reductasa [ver REACCIONES ADVERSAS ].

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Dutasteride inhibe la conversión de testosterona a DHT. DHT es el andrógeno principalmente responsable del desarrollo inicial y posterior agrandamiento de la glándula prostática. La testosterona se convierte en DHT por la enzima 5 alfa-reductasa, que existe en 2 isoformas, tipo 1 y tipo 2. La isoenzima tipo 2 es principalmente activa en los tejidos reproductivos, mientras que la isoenzima tipo 1 también es responsable de la conversión de testosterona en el piel e hígado.

La dutasterida es un inhibidor competitivo y específico de las isoenzimas 5 alfa-reductasa de tipo 1 y tipo 2, con las que forma un complejo enzimático estable. La disociación de este complejo se ha evaluado en condiciones in vitro e in vivo y es extremadamente lenta. Dutasteride no se une al receptor de andrógenos humanos.

Farmacodinámica

Efecto sobre 5 alfa-dihidrotestosterona y testosterona

El efecto máximo de las dosis diarias de dutasterida en la reducción de DHT depende de la dosis y se observa en 1 a 2 semanas. Después de 1 y 2 semanas de administración diaria de 0,5 mg de dutasterida, las concentraciones séricas medias de DHT se redujeron en un 85 % y un 90 %, respectivamente. En pacientes con HBP tratados con dutasterida 0,5 mg/día durante 4 años, la disminución media de la DHT sérica fue del 94 % al año, del 93 % a los 2 años y del 95 % a los 3 y 4 años. El aumento medio de la testosterona sérica fue del 19 % a los 1 y 2 años, del 26 % a los 3 años y del 22 % a los 4 años, pero la media y la mediana de los niveles permanecieron dentro del rango fisiológico.

En pacientes con HBP tratados con 5 mg/día de dutasterida o placebo hasta 12 semanas antes de la resección transuretral de próstata, las concentraciones medias de DHT en el tejido prostático fueron significativamente menores en el grupo de dutasterida en comparación con el placebo (784 y 5793 pg/g , respectivamente, P

Los varones adultos con deficiencia de 5 alfa-reductasa tipo 2 genéticamente heredada también tienen niveles reducidos de DHT. Estos varones con deficiencia de 5 alfa-reductasa tienen una glándula prostática pequeña durante toda su vida y no desarrollan HBP. Excepto por los defectos urogenitales asociados presentes al nacer, no se han observado otras anomalías clínicas relacionadas con la deficiencia de 5 alfa-reductasa en estos individuos.

Efectos sobre otras hormonas

En voluntarios sanos, 52 semanas de tratamiento con dutasterida 0,5 mg/día (n = 26) no produjeron cambios clínicamente significativos en comparación con el placebo (n = 23) en la globulina transportadora de hormonas sexuales, estradiol, hormona luteinizante, hormona estimulante del folículo, tiroxina (T4 libre) y dehidroepiandrosterona. Se observaron aumentos medios ajustados al valor inicial estadísticamente significativos en comparación con el placebo para la testosterona total a las 8 semanas (97,1 ng/dL, P

Otros efectos

El panel de lípidos plasmáticos y la densidad mineral ósea se evaluaron después de 52 semanas de dutasterida 0,5 mg una vez al día en voluntarios sanos. No hubo cambios en la densidad mineral ósea medida por absorciometría de rayos X de energía dual en comparación con el placebo o la línea de base. Además, el perfil de lípidos plasmáticos (es decir, colesterol total, lipoproteínas de baja densidad, lipoproteínas de alta densidad, triglicéridos) no se vio afectado por la dutasterida. No se observaron cambios clínicamente significativos en las respuestas de la hormona suprarrenal a la estimulación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en un subconjunto de la población (n = 13) del ensayo de voluntarios sanos de 1 año.

Farmacocinética

Absorción

Después de la administración de una dosis única de 0,5 mg de una cápsula de gelatina blanda, el tiempo hasta alcanzar las concentraciones séricas máximas (Tmax) de dutasterida se produce en un plazo de 2 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta en 5 sujetos sanos es de aproximadamente 60 % (rango: 40 % a 94 %). Cuando el fármaco se administra con alimentos, las concentraciones séricas máximas se redujeron entre un 10 % y un 15 %. Esta reducción no tiene importancia clínica.

Distribución

Los datos farmacocinéticos luego de dosis orales únicas y repetidas muestran que la dutasterida tiene un gran volumen de distribución (300 a 500 L). La dutasterida se une en gran medida a la albúmina plasmática (99,0 %) ya la glicoproteína ácida alfa-1 (96,6 %).

En un ensayo de sujetos sanos (n = 26) que recibieron 0,5 mg/día de dutasterida durante 12 meses, las concentraciones de dutasterida en el semen promediaron 3,4 ng/ml (rango: 0,4 a 14 ng/ml) a los 12 meses y, de manera similar al suero, alcanzaron una concentración constante. -Indique las concentraciones a los 6 meses. En promedio, a los 12 meses, el 11,5 % de las concentraciones séricas de dutasterida se repartieron en el semen.

Metabolismo y eliminación

La dutasterida se metaboliza extensamente en humanos. Estudios in vitro mostraron que la dutasterida es metabolizada por las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5. Ambas isoenzimas produjeron los metabolitos 4'-hidroxidutasterida, 6-hidroxidutasterida y 6,4'-dihidroxidutasterida. Además, el metabolito 15-hidroxidutasterida fue formado por CYP3A4. La dutasterida no se metaboliza in vitro por las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1 del citocromo P450 humano. En suero humano después de la dosificación hasta el estado estacionario, dutasterida sin cambios, 3 metabolitos principales (4'-hidroxidutasterida, 1,2-dihidrodutasterida y 6-hidroxidutasterida) y 2 metabolitos menores (6,4'-dihidroxidutasterida y 15 -hidroxidutasterida), evaluada mediante respuesta espectrométrica de masas. Se desconoce la estereoquímica absoluta de las adiciones de hidroxilo en las posiciones 6 y 15. In vitro, los metabolitos de 4'-hidroxidutasterida y 1,2-dihidrodutasterida son mucho menos potentes que la dutasterida contra ambas isoformas de la 5 alfa-reductasa humana. La actividad de la 6β-hidroxidutasterida es comparable a la de la dutasterida.

La dutasterida y sus metabolitos se excretaron principalmente en las heces. Como porcentaje de la dosis, había aproximadamente 5 % de dutasterida sin cambios (~1 % a ~15 %) y 40 % como metabolitos relacionados con dutasterida (~2 % a ~90 %). Solo se encontraron trazas de dutasterida sin cambios en la orina (

La vida media de eliminación terminal de la dutasterida es de aproximadamente 5 semanas en estado estacionario. La concentración sérica promedio de dutasterida en estado estacionario fue de 40 ng/ml después de 0,5 mg/día durante 1 año. Después de la dosificación diaria, las concentraciones séricas de dutasterida alcanzan el 65 % de la concentración en estado estacionario después de 1 mes y aproximadamente el 90 % después de 3 meses. Debido a la larga vida media de la dutasterida, las concentraciones séricas siguen siendo detectables (superiores a 0,1 ng/mL) hasta 4 a 6 meses después de la interrupción del tratamiento.

Poblaciones Específicas

Pacientes pediátricos

No se ha investigado la farmacocinética de dutasterida en sujetos menores de 18 años.

Pacientes geriátricos

No es necesario ajustar la dosis en los ancianos. La farmacocinética y la farmacodinámica de dutasterida se evaluaron en 36 sujetos masculinos sanos con edades comprendidas entre 24 y 87 años después de la administración de una dosis única de 5 mg de dutasterida. En este ensayo de dosis única, la vida media de la dutasterida aumentó con la edad (aproximadamente 170 horas en hombres de 20 a 49 años, aproximadamente 260 horas en hombres de 50 a 69 años y aproximadamente 300 horas en hombres mayores de 70 años). De 2167 hombres tratados con dutasterida en los 3 ensayos fundamentales, el 60 % tenía 65 años o más y el 15 % tenía 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o eficacia entre estos pacientes y pacientes más jóvenes.

Pacientes masculinos y femeninos

AVODART está contraindicado en el embarazo y no está indicado para su uso en mujeres [ver CONTRAINDICACIONES , ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]. No se ha estudiado la farmacocinética de dutasterida en mujeres.

Grupos raciales y étnicos

No se ha estudiado el efecto de la raza sobre la farmacocinética de dutasterida.

Pacientes con insuficiencia renal

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de dutasterida. Sin embargo, menos del 0,1 % de una dosis de 0,5 mg de dutasterida en estado estacionario se recupera en la orina humana, por lo que no se prevé un ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de dutasterida. Debido a que la dutasterida se metaboliza extensamente, la exposición podría ser mayor en pacientes con insuficiencia hepática.

Estudios de interacción farmacológica

Inhibidores del citocromo P450

No se han realizado ensayos clínicos de interacción farmacológica para evaluar el impacto de los inhibidores de la enzima CYP3A en la farmacocinética de la dutasterida. Sin embargo, según los datos in vitro, las concentraciones sanguíneas de dutasterida pueden aumentar en presencia de inhibidores de CYP3A4/5 como ritonavir, ketoconazol, verapamilo, diltiazem, cimetidina, troleandomicina y ciprofloxacina.

Dutasteride no inhibe el metabolismo in vitro de sustratos modelo para las principales isoenzimas del citocromo P450 humano (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4) a una concentración de 1000 ng/mL, 25 veces mayor que las concentraciones séricas en estado estacionario en humanos .

Antagonistas alfa-adrenérgicos

En un ensayo cruzado de secuencia única en voluntarios sanos, la administración de tamsulosina o terazosina en combinación con AVODART no tuvo efecto sobre la farmacocinética en estado estacionario de ninguno de los antagonistas alfa-adrenérgicos. Aunque no se evaluó el efecto de la administración de tamsulosina o terazosina sobre los parámetros farmacocinéticos de dutasterida, el cambio porcentual en las concentraciones de DHT fue similar para AVODART 0.5 mg solo en comparación con el tratamiento combinado.

Antagonistas de los canales de calcio

En un análisis de farmacocinética poblacional, se observó una disminución en el aclaramiento de dutasterida cuando se administró junto con los inhibidores de CYP3A4 verapamilo (-37 %, n = 6) y diltiazem (-44 %, n = 5). Por el contrario, no se observó una disminución en el aclaramiento cuando se coadministró amlodipina, otro antagonista de los canales de calcio que no es un inhibidor de CYP3A4, con dutasterida (+7 %, n = 4).

La disminución del aclaramiento y el posterior aumento de la exposición a dutasterida en presencia de verapamilo y diltiazem no se considera clínicamente significativo. No se recomienda ajuste de dosis.

colestiramina

La administración de una dosis única de 5 mg de AVODART 0,5 mg seguida 1 hora después de 12 g de colestiramina no afectó la biodisponibilidad relativa de dutasteride en 12 voluntarios normales.

Digoxina

En un ensayo de 20 voluntarios sanos, AVODART 0,5 mg no alteró la farmacocinética en estado estacionario de la digoxina cuando se administró concomitantemente a una dosis de 0,5 mg/día durante 3 semanas.

warfarina

En un ensayo de 23 voluntarios sanos, 3 semanas de tratamiento con AVODART 0.5 mg/día no alteró la farmacocinética en estado estacionario de los isómeros de warfarina S o R ni alteró el efecto de la warfarina sobre el tiempo de protrombina cuando se administró con warfarina.

Otra terapia concomitante

Aunque no se realizaron ensayos de interacción específicos con otros compuestos, aproximadamente el 90% de los sujetos en los 3 ensayos de seguridad y eficacia aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo que recibieron AVODART estaban tomando otros medicamentos de forma concomitante. No se pudieron atribuir interacciones adversas clínicamente significativas a la combinación de AVODART y la terapia concurrente cuando se coadministró AVODART con antihiperlipidémicos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio, corticosteroides, diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos. -Fármacos inflamatorios (AINE), inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V y antibióticos de quinolona.

Toxicología Animal Y/o Farmacología

Estudios de Toxicología del Sistema Nervioso Central

En ratas y perros, la administración oral repetida de dutasterida provocó que algunos animales mostraran signos de toxicidad mediada centralmente, reversible y no específica sin cambios histopatológicos asociados a exposiciones de 425 y 315 veces la exposición clínica esperada (del fármaco original), respectivamente .

Conejo Absorción dérmica

En un estudio de farmacocinética dérmica en conejos, la absorción dérmica de dutasterida en CAPMUL (oleato de glicerilo) en conejos resultó en concentraciones séricas de 2,7 a 40,5 mcg/h/ml para dosis de 1 a 20 mg/ml, respectivamente, o del 56 % al 100 %. de dutasterida aplicada para ser absorbida en condiciones ocluidas y prolongadas. Las cápsulas de gelatina blanda de AVODART administradas por vía oral contienen 0,5 mg de dutasterida disueltos en una mezcla de monodiglicéridos de ácido caprílico/cáprico e hidroxitolueno butilado. La dutasterida en agua se absorbió mínimamente en conejos (2000 mg/kg).

Estudios clínicos

Monoterapia

Se evaluó AVODART 0,5 mg/día (n = 2167) o placebo (n = 2158) en sujetos masculinos con BPH en tres ensayos multicéntricos, controlados con placebo, doble ciego, de 2 años, cada uno con extensiones abiertas de 2 años ( n = 2.340). Más del 90% de la población del ensayo era blanca. Los sujetos tenían al menos 50 años de edad con un PSA sérico ≥1,5 ng/mL y

Efecto sobre las puntuaciones de los síntomas

Los síntomas se cuantificaron mediante el AUA-SI, un cuestionario que evalúa los síntomas urinarios (vaciado incompleto, frecuencia, intermitencia, urgencia, chorro débil, pujo y nicturia) mediante una calificación en una escala de 0 a 5 para una puntuación total posible de 35, con puntajes numéricos totales de síntomas más altos que representan una mayor gravedad de los síntomas. La puntuación inicial de AUA-SI en los 3 ensayos fue de aproximadamente 17 unidades en ambos grupos de tratamiento.

Los sujetos que recibieron dutasterida lograron una mejoría estadísticamente significativa en los síntomas en comparación con el placebo en el mes 3 en 1 ensayo y en el mes 12 en los otros 2 ensayos fundamentales. En el mes 12, la disminución media desde el inicio en las puntuaciones totales de los síntomas del AUA-SI en los 3 ensayos agrupados fue -3,3 unidades para dutasterida y -2,0 unidades para placebo con una diferencia media entre los 2 grupos de tratamiento de -1,3 (rango: -1,1 a -1,5 unidades en cada uno de los 3 ensayos, P

Estos ensayos se diseñaron prospectivamente para evaluar los efectos sobre los síntomas según el tamaño de la próstata al inicio del estudio. En hombres con volúmenes de próstata ≥40 cc, la disminución media fue de -3,8 unidades para dutasterida y -1,6 unidades para placebo, con una diferencia media entre los 2 grupos de tratamiento de -2,2 en el Mes 24. En hombres con volúmenes de próstata

Figura 1: Cambio en la puntuación de AUA-SI desde el inicio (ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo agrupados)

AUA-SI Score<sup>a</sup> Change from  Baseline (Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trials Pooled) - Illustration

una puntuación AUA-SI varía de 0 a 35.

Efecto sobre la retención urinaria aguda y la necesidad de cirugía relacionada con la HPB

La eficacia también se evaluó después de 2 años de tratamiento por la incidencia de AUR que requirió cateterismo e intervención quirúrgica urológica relacionada con la HPB. En comparación con el placebo, AVODART se asoció con una incidencia significativamente menor desde el punto de vista estadístico de AUR (1,8 % para AVODART versus 4,2 % para placebo, P

Figura 2: Porcentaje de sujetos que desarrollaron retención urinaria aguda durante un período de 24 meses (ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo agrupados)

Percent of Subjects Developing Acute Urinary  Retention over a 24-Month Period (Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled  Trials Pooled) - Illustration

Figura 3: Porcentaje de sujetos sometidos a cirugía por hiperplasia prostática benigna durante un período de 24 meses (ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo agrupados)

Percent of  Subjects Having Surgery for Benign Prostatic Hyperplasia over a 24-Month Period  (Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trials Pooled) - Illustration
Efecto sobre el volumen de la próstata

Se requería un volumen de próstata de al menos 30 cc medido por ecografía transrectal para participar en el ensayo. El volumen prostático medio al ingreso al ensayo fue de aproximadamente 54 cc.

Se observaron diferencias estadísticamente significativas (AVODART 0.5 mg versus placebo) en la primera medición del volumen prostático posterior al tratamiento en cada ensayo (Mes 1, Mes 3 o Mes 6) y continuaron hasta el Mes 24. En el Mes 12, el cambio porcentual medio en el volumen prostático en los 3 ensayos agrupados fue -24,7 % para dutasterida y -3,4 % para placebo; la diferencia media (dutasterida menos placebo) fue -21,3 % (rango: -21,0 % a -21,6 % en cada uno de los 3 ensayos, P

Figura 4: Cambio porcentual del volumen de la próstata desde el inicio (ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo agrupados)

Prostate Volume Percent Change from Baseline  (Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trials Pooled) - Illustration
Efecto sobre la tasa máxima de flujo de orina

Se requirió una tasa de flujo de orina máxima media (Qmax) de ≤15 ml/seg para ingresar al ensayo. Qmax fue de aproximadamente 10 ml/s al inicio del estudio en los 3 ensayos fundamentales.

Las diferencias entre los 2 grupos fueron estadísticamente significativas desde el inicio en el Mes 3 en los 3 ensayos y se mantuvieron hasta el Mes 12. En el Mes 12, el aumento medio en Qmax en los 3 ensayos agrupados fue de 1,6 ml/seg para AVODART 0,5 mg y 0,7 ml /seg para placebo; la diferencia media (dutasterida menos placebo) fue de 0,8 ml/seg (rango: 0,7 a 1,0 ml/seg en cada uno de los 3 ensayos, P

Figura 5: Cambio de Qmax desde el inicio (ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo agrupados)

Qmax Change from Baseline (Randomized,  Double-blind, Placebo-Controlled Trials Pooled) - Illustration
Resumen de ensayos clínicos

Los datos de 3 grandes ensayos de eficacia bien controlados demuestran que el tratamiento con AVODART (0,5 mg una vez al día) reduce el riesgo de intervención quirúrgica relacionada con AUR y BPH en comparación con el placebo, mejora los síntomas relacionados con BPH, disminuye el volumen de la próstata y aumenta el riesgo máximo. tasas de flujo urinario. Estos datos sugieren que AVODART 0.5 mg detiene el proceso de la enfermedad de BPH en hombres con agrandamiento de la próstata.

Combinación con terapia alfabloqueante (CombAT)

La eficacia del tratamiento combinado (0,5 mg/día de AVODART más 0,4 mg/día de tamsulosina, n = 1610) se comparó con 0,5 mg de AVODART solo (n = 1623) o tamsulosina sola (n = 1611) en un estudio multicéntrico aleatorizado de 4 años. , ensayo doble ciego. Los criterios de ingreso al ensayo fueron similares a los ensayos de eficacia de monoterapia controlados con placebo, doble ciego, descritos en la Sección 14.1. El ochenta y ocho por ciento (88%) de la población inscrita en el ensayo era blanca. Aproximadamente el 52 % de los sujetos habían recibido tratamiento con inhibidores de la 5 alfa reductasa o antagonistas alfa adrenérgicos. De los 4844 sujetos asignados al azar para recibir tratamiento, el 69 % de los sujetos del grupo de combinación, el 67 % del grupo que recibió AVODART 0,5 mg y el 61 % del grupo de tamsulosina completaron 4 años de tratamiento doble ciego.

Efecto sobre la puntuación de los síntomas

Los síntomas se cuantificaron utilizando las primeras 7 preguntas del International Prostate Symptom Score (IPSS) (idéntico al AUA-SI). La puntuación inicial fue de aproximadamente 16,4 unidades para cada grupo de tratamiento. La terapia de combinación fue estadísticamente superior a cada uno de los tratamientos de monoterapia en la disminución de la puntuación de los síntomas en el Mes 24, el punto de tiempo principal para este criterio de valoración. En el Mes 24, los cambios medios desde el inicio (±DE) en las puntuaciones totales de síntomas IPSS fueron -6,2 (±7,14) para la combinación, -4,9 (±6,81) para AVODART y -4,3 (±7,01) para tamsulosina, con una diferencia media entre la combinación y AVODART 0,5 mg de -1,3 unidades (P

Figura 6: Cambio en la puntuación internacional de los síntomas de la próstata desde el inicio durante un período de 48 meses (ensayo aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos [ensayo CombAT])

International Prostate Symptom Score Change  from Baseline over a 48Month Period (Randomized, Double-blind, Parallel-Group  Trial [CombAT Trial]) - Illustration
Efecto sobre la retención urinaria aguda o la necesidad de cirugía relacionada con la HPB

Después de 4 años de tratamiento, la terapia combinada con AVODART 0.5 mg y tamsulosina no proporcionó beneficios sobre la monoterapia con AVODART en la reducción de la incidencia de cirugía relacionada con AUR o HPB.

Efecto sobre la tasa máxima de flujo de orina

El Qmax inicial fue de aproximadamente 10,7 ml/seg para cada grupo de tratamiento. La terapia de combinación fue estadísticamente superior a cada uno de los tratamientos de monoterapia en el aumento de Qmax en el Mes 24, el punto de tiempo principal para este criterio de valoración. En el mes 24, los aumentos medios desde el inicio (±SD) en Qmax fueron 2,4 (±5,26) ml/seg para la combinación, 1,9 (±5,10) ml/seg para AVODART 0,5 mg y 0,9 (±4,57) ml/seg para tamsulosina, con una diferencia media entre la combinación y AVODART de 0,5 ml/seg (P = 0,003; [IC 95%: 0,17, 0,84]), y entre la combinación y tamsulosina de 1,5 ml/seg (P

La mejora adicional en Qmax de la terapia de combinación sobre la monoterapia con AVODART 0.5 mg ya no fue estadísticamente significativa en el Mes 48.

Figura 7: Cambio de Qmax desde el inicio durante un período de 24 meses (ensayo aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos [ensayo CombAT])

Qmax Change from Baseline over a 24-Month  Period (Randomized, Double-blind, Parallel-Group Trial [CombAT Trial]) - Illustration
Efecto sobre el volumen de la próstata

El volumen prostático medio al ingreso al ensayo fue de aproximadamente 55 cc. En el Mes 24, el punto de tiempo principal para este criterio de valoración, los cambios porcentuales medios desde el inicio (±DE) en el volumen de la próstata fueron -26,9 % (±22,57) para la terapia combinada, -28,0 % (±24,88) para AVODART 0,5 mg y 0 % (±31,14) para tamsulosina, con una diferencia media entre la combinación y AVODART 0,5 mg de 1,1 % (P = NS; [IC 95 %: -0,6, 2,8]) y entre la combinación y tamsulosina de -26,9 % (P

INFORMACIÓN DEL PACIENTE

AVODART (av o dart) (dutasteride) cápsulas

AVODART 0.5 mg es para uso exclusivo de hombres.

Lea esta información para el paciente antes de comenzar a tomar AVODART 0.5 mg y cada vez que renueve su receta. Es posible que haya nueva información. Esta información no reemplaza la conversación con su proveedor de atención médica sobre su condición médica o su tratamiento.

¿Qué es AVODART 0,5 mg?

AVODART 0.5mg es un medicamento recetado que contiene dutasteride. AVODART 0,5 mg se usa para tratar los síntomas de la hiperplasia prostática benigna (HPB) en hombres con agrandamiento de la próstata para:

  • mejorar los síntomas,
  • reducir el riesgo de retención urinaria aguda (un bloqueo completo del flujo de orina),
  • reducir el riesgo de necesidad de cirugía relacionada con la BPH.

¿Quién NO debe tomar AVODART?

No tome AVODART si usted es:

  • embarazada o podría quedar embarazada. AVODART 0.5mg puede dañar a su bebé por nacer. Las mujeres embarazadas no deben tocar las cápsulas de AVODART. Si una mujer que está embarazada de un bebé varón recibe suficiente AVODART 0.5 mg en su cuerpo al tragar o tocar AVODART, el bebé varón puede nacer con órganos sexuales que no son normales. Si una mujer embarazada o una mujer en edad fértil entra en contacto con las cápsulas de AVODART de 0,5 mg que gotean, el área de contacto debe lavarse inmediatamente con agua y jabón.
  • un niño o un adolescente.
  • alérgico a la dutasterida o a cualquiera de los ingredientes de AVODART. Consulte el final de este prospecto para obtener una lista completa de los ingredientes de AVODART.
  • alérgico a otros inhibidores de la 5 alfa-reductasa, por ejemplo, tabletas PROSCAR (finasteride) ®.

¿Qué debo decirle a mi proveedor de atención médica antes de tomar AVODART 0.5 mg?

Antes de tomar AVODART 0.5 mg, informe a su proveedor de atención médica si:

  • tiene problemas hepáticos

Informe a su proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos recetados y de venta libre, las vitaminas y los suplementos a base de hierbas. AVODART y otros medicamentos pueden afectarse entre sí, causando efectos secundarios. AVODART 0,5 mg puede afectar la forma en que funcionan otros medicamentos, y otros medicamentos pueden afectar la forma en que actúa AVODART 0,5 mg.

Conozca los medicamentos que toma. Mantenga una lista de ellos para mostrársela a su proveedor de atención médica y farmacéutico cuando obtenga un nuevo medicamento.

¿Cómo debo tomar AVODART?

  • Tomar 1 cápsula de AVODART una vez al día.
  • Trague las cápsulas de AVODART de 0,5 mg enteras. No triture, mastique ni abra las cápsulas de AVODART de 0,5 mg porque el contenido de la cápsula puede irritarle los labios, la boca o la garganta.
  • Puede tomar AVODART 0,5 mg con o sin alimentos.
  • Si olvida una dosis, puede tomarla más tarde ese día. No compense la dosis olvidada tomando 2 dosis al día siguiente.

¿Qué debo evitar mientras tomo AVODART 0.5mg?

  • No debe donar sangre mientras toma AVODART o durante 6 meses después de haber dejado de tomar AVODART. Esto es importante para evitar que las mujeres embarazadas reciban AVODART a través de transfusiones de sangre.

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de AVODART?

AVODART puede causar efectos secundarios graves, que incluyen:

  • Reacciones alérgicas raras y graves, que incluyen:
    • hinchazón de la cara, la lengua o la garganta
    • reacciones cutáneas graves, como descamación de la piel

Obtenga ayuda médica de inmediato si tiene estas reacciones alérgicas graves.

  • Mayor probabilidad de una forma más grave de cáncer de próstata.

Los efectos secundarios más comunes de AVODART incluyen:

  • dificultad para conseguir o mantener una erección (impotencia)*
  • una disminución en el deseo sexual (libido)*
  • problemas de eyaculación*
  • senos agrandados o dolorosos. Si nota bultos en los senos o secreción del pezón, debe hablar con su proveedor de atención médica.

*Algunos de estos eventos pueden continuar después de que deje de tomar AVODART.

Se ha informado estado de ánimo deprimido en pacientes que reciben AVODART.

Se ha demostrado que AVODART 0.5 mg reduce el conteo de espermatozoides, el volumen del semen y el movimiento de los espermatozoides. Sin embargo, se desconoce el efecto de AVODART 0,5 mg sobre la fertilidad masculina.

Prueba de antígeno prostático específico (PSA): Es posible que su proveedor de atención médica lo revise para detectar otros problemas de próstata, incluido el cáncer de próstata, antes de comenzar y mientras toma AVODART. A veces se usa un análisis de sangre llamado PSA (antígeno prostático específico) para ver si usted podría tener cáncer de próstata. AVODART reducirá la cantidad de PSA medida en su sangre. Su proveedor de atención médica está al tanto de este efecto y aún puede usar el PSA para ver si usted podría tener cáncer de próstata. Su proveedor de atención médica debe evaluar los aumentos en sus niveles de PSA durante el tratamiento con AVODART (incluso si los niveles de PSA están en el rango normal).

Informe a su proveedor de atención médica si tiene algún efecto secundario que le moleste o que no desaparezca.

Estos no son todos los efectos secundarios posibles con AVODART. Para obtener más información, consulte a su proveedor de atención médica o farmacéutico.

Llame a su médico para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA llamando al 1-800-FDA-1088.

¿Cómo debo almacenar AVODART 0.5 mg?

  • Guarde las cápsulas de AVODART de 0.5 mg a temperatura ambiente (59 °F a 86 °F o 15 °C a 30 °C).
  • Las cápsulas de AVODART de 0,5 mg pueden deformarse y/o decolorarse si se mantienen a altas temperaturas.
  • No use AVODART 0.5 mg si sus cápsulas están deformadas, decoloradas o tienen fugas.
  • Deseche de forma segura los medicamentos que ya no necesite.

Mantenga AVODART 0,5 mg y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.

A veces, los medicamentos se prescriben para fines distintos a los enumerados en el prospecto. No use AVODART 0.5 mg para una condición para la cual no fue recetado. No administre AVODART a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted. Puede que les haga daño.

Este prospecto de información para el paciente resume la información más importante sobre AVODART. Si desea obtener más información, hable con su proveedor de atención médica. Puede pedirle a su farmacéutico o proveedor de atención médica información sobre AVODART 0.5 mg que está escrita para profesionales de la salud.

Para obtener más información, visite www.AVODART.com o llame al 1-888-825-5249.

¿Cuáles son los ingredientes de AVODART 0,5 mg?

Ingrediente activo: dutasterida.

Ingredientes inactivos : hidroxitolueno butilado, óxido férrico (amarillo), gelatina (de fuentes bovinas certificadas libres de EEB), glicerina, monodiglicéridos de ácido caprílico/cáprico, dióxido de titanio y tinta roja comestible.

¿Cómo funciona AVODART?

El crecimiento de la próstata es causado por una hormona en la sangre llamada dihidrotestosterona (DHT). AVODART reduce la producción de DHT en el cuerpo, lo que provoca el encogimiento de la próstata agrandada en la mayoría de los hombres. Si bien algunos hombres tienen menos problemas y síntomas después de 3 meses de tratamiento con AVODART, generalmente se necesita un período de tratamiento de al menos 6 meses para ver si AVODART 0.5 mg funcionará para usted.

Esta información para el paciente ha sido aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos.