Tratamiento de las enfermedades infecciosas: Bactrim 400/80mg, 800/160mg Trimethoprim Uso, efectos secundarios, resistencia y dosis. Precio en farmacia online. Medicamentos genericos sin receta.

Nombre de la marca: Bactrim

Nombre genérico: Inyección de sulfametoxazol y trimetoprima para infusión intravenosa

¿Qué es Bactrim 800 mg?

Bactrim (sulfametoxazol y trimetoprima) DS es una combinación de dos antibióticos utilizados para tratar infecciones del tracto urinario, otitis media aguda, bronquitis, Shigellosis, neumonía por Pneumocystis, diarrea del viajero, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) y otras infecciones bacterianas. Infecciones susceptibles a este antibiótico.

¿Cuáles son los efectos secundarios de Bactrim?

Los efectos secundarios comunes de Bactrim incluyen:

  • pérdida de apetito,
  • náuseas,
  • vómitos,
  • lengua adolorida o hinchada,
  • mareo,
  • sensación de giro,
  • zumbando en tus oídos,
  • cansancio, o
  • problemas para dormir (insomnio).

Informe a su médico si experimenta efectos secundarios graves de Bactrim 800 mg, incluidos:

  • hematomas o sangrado,
  • anemia aplásica,
  • ictericia,
  • necrosis hepática,
  • úlceras de boca,
  • dolores en las articulaciones,
  • erupciones cutáneas graves,
  • picazón, y
  • dolor de garganta.

DESCRIPCIÓN

La inyección de BACTRIM™ (trimetoprima y sulfametoxazol), una solución estéril para infusión intravenosa únicamente, es una combinación de sulfametoxazol, un antimicrobiano de sulfonamida, y trimetoprima, un antibacteriano inhibidor de la dihidrofolato reductasa. Cada 5 ml contiene 80 mg de trimetoprima (16 mg/ml) y 400 mg de sulfametoxazol (80 mg/ml) compuestos con propilenglicol al 40 %, alcohol etílico al 10 % y dietanolamina al 0,3 %; Alcohol bencílico al 1% y metabisulfito de sodio al 0,1% añadidos como conservantes, agua para inyección y ajuste del pH a aproximadamente 10 con hidróxido de sodio.

La trimetoprima es 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibencil)pirimidina. Es un compuesto amargo de color blanco a amarillo claro, inodoro, con un peso molecular de 290,3 y la siguiente fórmula estructural:

Ttrimethoprim - Structural Formula Illustration 1

C14H18N4O3 MW 290,3

El sulfametoxazol es N1-(5-metil-3-isoxazolil) sulfanilamida. Es un compuesto casi blanco, inodoro e insípido con un peso molecular de 253,28 y la siguiente fórmula estructural:

Sulfamethoxazole - Structural Formula Illustration 2

C10H11N3O3S MW 253,28

INDICACIONES

Neumonía por Pneumocystis jirovecii

BACTRIM está indicado en el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis jirovecii en adultos y pacientes pediátricos a partir de los dos meses de edad.

shigelosis

BACTRIM 400 mg está indicado en el tratamiento de enteritis causada por cepas sensibles de Shigella flexneri y Shigella sonnei en adultos y pacientes pediátricos de dos meses de edad y mayores.

Infecciones del tracto urinario

BACTRIM está indicado en el tratamiento de infecciones urinarias graves o complicadas en adultos y pacientes pediátricos a partir de los dos meses de edad debido a cepas susceptibles de Escherichia coli, especies de Klebsiella, especies de Enterobacter, Morganella morganii, Proteus mirabilis y Proteus vulgaris cuando se administra por vía oral BACTRIM no es factible y cuando el organismo no es susceptible a los antibacterianos de agente único efectivos en el tracto urinario.

Uso

Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos y mantener la eficacia de BACTRIM y otros medicamentos antibacterianos, BACTRIM debe usarse solo para tratar o prevenir infecciones que se compruebe o se sospeche fuertemente que son causadas por bacterias susceptibles. Cuando la información de cultivo y susceptibilidad esté disponible, se debe considerar al seleccionar o modificar la terapia antibacteriana. En ausencia de tales datos, la epidemiología local y los patrones de susceptibilidad pueden contribuir a la selección empírica de la terapia.

Aunque se deben realizar cultivos y estudios de susceptibilidad apropiados, la terapia puede iniciarse mientras se esperan los resultados de estos estudios.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Dosis en adultos y pacientes pediátricos (dos meses de edad y mayores)

La dosis diaria máxima recomendada es de 60 ml (960 mg de trimetoprima) al día.

Modificaciones de dosis en pacientes con insuficiencia renal

Cuando la función renal está alterada, se debe emplear una dosis reducida, como se muestra en la Tabla 2.

Instrucciones de administración importantes

Administrar la solución por infusión intravenosa durante un período de 60 a 90 minutos. Evite la administración por infusión rápida o inyección en bolo. NO administre BACTRIM 400 mg por vía intramuscular.

Inspeccione visualmente los productos farmacéuticos parenterales en busca de partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan.

Método de preparación

Dilución de viales de dosis única y múltiple

BACTRIM debe diluirse. Cada 5 mL debe agregarse a 125 mL de dextrosa al 5% en agua. Después de diluir con dextrosa al 5% en agua, la solución no debe refrigerarse y debe usarse dentro de las 6 horas.

Si se desea una dilución de 5 mL por 100 mL de dextrosa al 5% en agua, debe usarse dentro de las 4 horas. En aquellos casos en los que sea deseable la restricción de líquidos, cada 5 ml se puede agregar a 75 ml de dextrosa al 5 % en agua. En estas circunstancias, la solución debe mezclarse justo antes de su uso y debe administrarse dentro de las 2 horas.

Si después de la inspección visual hay turbidez o evidencia de cristalización después de mezclar, la solución debe desecharse y prepararse una solución nueva.

Hacer NO mezcle Bactrim en dextrosa al 5% en agua con medicamentos o soluciones en el mismo recipiente.

Viales multidosis (manipulación)

Después de la entrada inicial en el vial, el contenido restante debe usarse dentro de las 48 horas.

Sistemas de infusión para administración intravenosa

Los siguientes sistemas de infusión se han probado y se han encontrado satisfactorios: envases de vidrio de dosis unitaria; envases monodosis de cloruro de polivinilo y poliolefina. No se han probado otros sistemas y, por lo tanto, no se pueden recomendar otros.

CÓMO SUMINISTRADO

Formas de dosificación y concentraciones

BACTRIM está disponible como una inyección que contiene 80 mg/ml de sulfametoxazol y 16 mg/ml de trimetoprima en viales de 10 ml de dosis única y de 30 ml de dosis múltiples.

Almacenamiento y manipulación

Inyección de BACTRIM™ (sulfametoxazol y trimetoprima) se suministra de la siguiente manera:

viales de 10 ml que contiene 160 mg de trimetoprima (16 mg/ml) y 800 mg de sulfametoxazol (80 mg/ml) para perfusión con dextrosa al 5% en agua.

Frasco de 10 ml: CDN 49708-001-Vial de 4210 mL (Caja de 10): CDN 49708-001-45

Viales multidosis de 30 ml , cada 5 mL contiene 80 mg de trimetoprima (16 mg/mL) y 400 mg de sulfametoxazol (80 mg/mL) para infusión con dextrosa al 5% en agua.

Vial de 30 mL (Caja de 1): CDN 49708-002-47

Almacenar a temperatura ambiente (15 °C – 30 °C o 59 °F – 86 °F). NO REFRIGERAR.

REFERENCIAS

1. Winston DJ, Lau WK, Gale RP, Young LS. Trimetoprim-sulfametoxazol para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis carinii. Ann Intern Med. junio de 1980; 92:762-769.

Distribuido por: Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Cranbury, NJ 08512. Revisado: julio de 2020

EFECTOS SECUNDARIOS

Las siguientes reacciones adversas graves se describen en otra parte de la etiqueta:

  • Toxicidad embriofetal [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]
  • Hipersensibilidad y otras reacciones fatales [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]
  • Trombocitopenia [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]
  • Diarrea asociada a Clostridioides difficile [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]
  • Sensibilidad al sulfito [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]
  • Riesgo asociado con el uso concurrente de leucovorina para la neumonía por Pneumocystis jirovecii [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]
  • Toxicidad del propilenglicol [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES , REACCIONES ADVERSAS ]
  • Reacciones a la infusión [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]
  • Hipoglucemia [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]
  • Anomalías electrolíticas [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

Las reacciones adversas más comunes son trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos y anorexia) y reacciones alérgicas en la piel (como erupción cutánea y urticaria).

La reacción local, el dolor y la irritación leve en la administración intravenosa (IV) son poco frecuentes. Se ha observado tromboflebitis.

Experiencia posterior a la comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de BACTRIM. Debido a que estas reacciones fueron informadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco:

  • Púrpura trombocitopénica trombótica
  • Púrpura trombocitopénica idiopática
  • Prolongación del intervalo QT que provoca taquicardia ventricular y torsade de pointes
  • Acidosis metabólica

INTERACCIONES CON LA DROGAS

Potencial de BACTRIM 400 mg para afectar a otras drogas

La trimetoprima es un inhibidor de CYP2C8 y del transportador OCT2. El sulfametoxazol es un inhibidor de CYP2C9. Evite la coadministración de BACTRIM 80 mg con medicamentos que sean sustratos de CYP2C8 y 2C9 u OCT2.

Interacciones con pruebas de laboratorio o de diagnóstico

BACTRIM, específicamente el componente de trimetoprima, puede interferir con un ensayo de metotrexato en suero según lo determinado por la técnica de proteína de unión competitiva (CBPA) cuando se usa una dihidrofolato reductasa bacteriana como proteína de unión. Sin embargo, no se produce ninguna interferencia si el metotrexato se mide mediante un radioinmunoensayo (RIA).

La presencia de BACTRIM también puede interferir con el ensayo de reacción de picrato alcalino de Jaffe para la creatinina, lo que da como resultado sobreestimaciones de alrededor del 10% en el rango de valores normales.

REFERENCIAS

2. Al-Khatib SM, LaPointe N, Kramer JM, Califf RM. Lo que los médicos deben saber sobre el intervalo QT. JAMA. 2003;289(16):2120-2127.

3. Boyer EW, Stork C, Wang RY. Revisión: Farmacología y toxicología de la dofetilida. Int J Med Toxicol. 2001;4(2):16.

5. Londres NJ, Garg SJ, Moorthy RS, Cunningham ET. Uveítis inducida por fármacos. J Inflamación oftálmica Infect. 2013; 3:43.

6. Marinella MA. Hiperpotasemia inducida por trimetoprima: un análisis de casos informados. Gerontol. 1999;45:209-212.

7. Margassery S, Bastani B. Hiperpotasemia y acidosis potencialmente mortales secundarias al tratamiento con trimetoprim sulfametoxazol. J. Nephrol. 2001;14(5):410-414.

8. Moh R, et al. Cambios hematológicos en adultos que reciben un régimen HAART que contiene zidovudina en combinación con cotrimoxazol en Costa de Marfil. Antivir Ther. 2005;10(5):615-24.

9. Kosoglou T, Rocci ML Jr, Vlasses PH. La trimetoprima altera la disposición de la procainamida y la nacetilprocainamida. Clin Pharmacol Ther. octubre de 1988;44(4):467-77.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Toxicidad embriofetal

Algunos estudios epidemiológicos sugieren que la exposición a BACTRIM durante el embarazo puede estar asociada con un mayor riesgo de malformaciones congénitas, particularmente defectos del tubo neural, malformaciones cardiovasculares, defectos del tracto urinario, hendiduras orales y pie zambo. Si se usa BACTRIM 400 mg durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe advertir a la paciente sobre los peligros potenciales para el feto [ver Uso en poblaciones específicas ].

Hipersensibilidad y otras reacciones fatales

Se han producido muertes asociadas con la administración de sulfonamidas debido a reacciones graves, que incluyen síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, necrosis hepática fulminante, agranulocitosis, anemia aplásica y otras discrasias sanguíneas.

Las sulfonamidas, incluidos los productos que contienen sulfonamida como BACTRIM, deben suspenderse ante la primera aparición de erupción cutánea o cualquier signo de reacción adversa. Los signos clínicos, como erupción cutánea, dolor de garganta, fiebre, artralgia, tos, dificultad para respirar, palidez, púrpura o ictericia, pueden ser indicaciones tempranas de reacciones graves. Una erupción cutánea puede ir seguida de reacciones más graves, como el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica, la necrosis hepática o un trastorno sanguíneo grave. Se deben realizar hemogramas completos con frecuencia en pacientes que reciben sulfonamidas. La tos, la dificultad para respirar y los infiltrados pulmonares son reacciones de hipersensibilidad del tracto respiratorio que se han informado en asociación con el tratamiento con sulfonamida.

Trombocitopenia

La trombocitopenia inducida por BACTRIM puede ser un trastorno inmunomediado. Se han notificado casos graves de trombocitopenia que son mortales o potencialmente mortales. Vigilar a los pacientes por toxicidad hematológica. La trombocitopenia generalmente se resuelve dentro de una semana después de la interrupción de BACTRIM.

Infecciones estreptocócicas y fiebre reumática

Evite el uso de BACTRIM en el tratamiento de la faringitis estreptocócica. Los estudios clínicos han documentado que los pacientes con faringoamigdalitis estreptocócica β-hemolítica del grupo A tienen una mayor incidencia de fracaso bacteriológico cuando se tratan con BACTRIM 800 mg que aquellos pacientes tratados con penicilina, como lo demuestra el fracaso en la erradicación de este organismo del área amigdalofaríngea. Por lo tanto, BACTRIM no evitará secuelas como la fiebre reumática.

Diarrea asociada a Clostridioides difficile

Se ha informado diarrea asociada a Clostridioides difficile (CDAD) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluido BACTRIM 80 mg, y puede variar en gravedad desde diarrea leve hasta colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon y conduce al crecimiento excesivo de C. difficile.

C. difficile produce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de CDAD. Las cepas de C. difficile productoras de hipertoxina causan mayor morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. Se debe considerar CDAD en todos los pacientes que presenten diarrea después del uso de antibacterianos. Es necesaria una cuidadosa historia clínica ya que se ha informado que la CDAD ocurre más de dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.

Si se sospecha o se confirma CDAD, es posible que se deba suspender el uso continuo de antibacterianos no dirigidos contra C. difficile. Manejo adecuado de líquidos y electrolitos, suplementos proteicos, tratamiento antibacteriano de

C. difficile, y se debe instituir una evaluación quirúrgica según esté clínicamente indicado.

Sensibilidad al sulfito

BACTRIM 400 mg contiene metabisulfito de sodio, un sulfito que puede causar reacciones de tipo alérgico, incluidos síntomas anafilácticos y episodios asmáticos potencialmente mortales o menos graves en ciertas personas susceptibles. Se desconoce la prevalencia general de la sensibilidad al sulfito en la población general. La sensibilidad al sulfito se observa con mayor frecuencia en personas asmáticas que en personas no asmáticas.

Toxicidad del alcohol bencílico en pacientes pediátricos ("síndrome de jadeo")

BACTRIM 160 mg contiene alcohol bencílico como conservante. Se pueden producir reacciones adversas graves y mortales, incluido el "síndrome de jadeo", en recién nacidos y lactantes de bajo peso al nacer tratados con formulaciones conservadas en alcohol bencílico en soluciones para infusión, incluido BACTRIM. El “síndrome de jadeo” se caracteriza por depresión del sistema nervioso central, acidosis metabólica y respiración entrecortada. BACTRIM 160 mg está contraindicado en pacientes pediátricos menores de dos meses de edad [ver CONTRAINDICACIONES ].

Cuando prescriba BACTRIM 400 mg en pacientes pediátricos (dos meses de edad y mayores), considere la carga metabólica diaria combinada de alcohol bencílico de todas las fuentes, incluido BACTRIM (contiene 10 mg de alcohol bencílico por ml) y otros medicamentos que contienen alcohol bencílico. Se desconoce la cantidad mínima de alcohol bencílico a la que pueden producirse reacciones adversas graves [ver Uso en poblaciones específicas ].

Riesgo asociado con el uso concurrente de leucovorina para la neumonía por Pneumocystis jirovecii

Se observó fracaso del tratamiento y exceso de mortalidad cuando BACTRIM se usó concomitantemente con leucovorina para el tratamiento de pacientes VIH positivos con neumonía por Pneumocystis jirovecii en un ensayo aleatorizado controlado con placebo.4 Evite la administración conjunta de BACTRIM y leucovorina durante el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis jirovecii.

Toxicidad del propilenglicol

BACTRIM contiene propilenglicol como disolvente (40 % v/v). Cuando se administra en dosis altas como para el tratamiento de la neumonía por P. jirovecii y de forma concomitante con otros productos que contienen propilenglicol, puede producirse hiperosmolaridad con acidosis metabólica con desequilibrio aniónico, incluida la acidosis láctica. La toxicidad del propilenglicol puede provocar lesión renal aguda, toxicidad del SNC y falla multiorgánica. Controle la ingesta diaria total de propilenglicol de todas las fuentes y las alteraciones ácido-base. Suspender BACTRIM 400 mg si se sospecha toxicidad por propilenglicol [ver REACCIONES ADVERSAS ].

Deficiencia de folato

Evite el uso de BACTRIM 160 mg en pacientes con insuficiencia renal o hepática, en aquellos con posible deficiencia de folato (p. ej., ancianos, alcohólicos crónicos, pacientes que reciben terapia anticonvulsiva, pacientes con síndrome de malabsorción y pacientes en estados de desnutrición) y en aquellos con alergias o asma bronquial.

Pueden ocurrir cambios hematológicos indicativos de deficiencia de ácido fólico en pacientes de edad avanzada o en pacientes con deficiencia de ácido fólico preexistente o insuficiencia renal. Estos efectos son reversibles con la terapia con ácido folínico [ver Uso en poblaciones específicas ].

hemólisis

En individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, puede ocurrir hemólisis. Esta reacción está frecuentemente relacionada con la dosis.

Reacciones a la infusión

Se ha observado irritación e inflamación local debido a la infiltración extravascular de la infusión con BACTRIM. Si esto ocurre, la infusión debe suspenderse y reiniciarse en otro sitio.

Hipoglucemia

Se han observado casos de hipoglucemia en pacientes no diabéticos tratados con BACTRIM 400 mg, que generalmente ocurren después de unos días de terapia. Los pacientes con disfunción renal, enfermedad hepática, desnutrición o aquellos que reciben altas dosis de BACTRIM 800 mg están particularmente en riesgo.

Deterioro del metabolismo de la fenilalanina

Se ha observado que trimetoprima, componente de BACTRIM, altera el metabolismo de la fenilalanina, pero esto no tiene importancia en pacientes fenilcetonúricos con una restricción dietética adecuada.

Porfiria e hipotiroidismo

Al igual que otros medicamentos que contienen sulfonamidas, BACTRIM puede precipitar crisis de porfiria e hipotiroidismo. Evite el uso de BACTRIM en pacientes con porfiria o disfunción tiroidea.

Riesgo potencial en el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis jirovecii en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

Es posible que los pacientes con SIDA no toleren o respondan a BACTRIM de la misma manera que los pacientes sin SIDA. Se ha informado que la incidencia de reacciones adversas, particularmente sarpullido, fiebre, leucopenia y valores elevados de aminotransferasa (transaminasa), con el tratamiento con BACTRIM en pacientes con SIDA que están siendo tratados por neumonía por Pneumocystis jirovecii ha aumentado considerablemente en comparación con la incidencia normalmente asociada con el uso de BACTRIM 800 mg en pacientes sin SIDA. Si un paciente desarrolla erupción cutánea o cualquier signo de una reacción adversa, reevalúe la terapia con BACTRIM [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ].

Evite la coadministración de BACTRIM 80 mg y leucovorina durante el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis jirovecii [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ].

Anomalías de electrolitos

Las altas dosis de trimetoprima, tal como se utilizan en pacientes con neumonía por P. jirovecii, inducen un aumento progresivo pero reversible de las concentraciones séricas de potasio en un número sustancial de pacientes. Incluso el tratamiento con las dosis recomendadas puede causar hiperpotasemia cuando se administra trimetoprima a pacientes con trastornos subyacentes del metabolismo del potasio, con insuficiencia renal, o si se administran concomitantemente fármacos que se sabe que inducen hiperpotasemia. En estos pacientes se justifica una estrecha vigilancia del potasio sérico.

Puede ocurrir hiponatremia severa y sintomática en pacientes que reciben BACTRIM 800 mg, particularmente para el tratamiento de la neumonía por P. jirovecii. La evaluación de la hiponatremia y la corrección apropiada es necesaria en pacientes sintomáticos para prevenir complicaciones potencialmente mortales.

Durante el tratamiento, asegúrese de que la ingesta de líquidos y la diuresis sean adecuadas para prevenir la cristaluria. Los pacientes que son "acetiladores lentos" pueden ser más propensos a reacciones idiosincrásicas a las sulfonamidas.

Monitoreo de Pruebas de Laboratorio

Se deben realizar hemogramas completos con frecuencia en pacientes que reciben BACTRIM. Suspender BACTRIM 800 mg si se observa una reducción significativa en el recuento de cualquier elemento sanguíneo formado. Realice análisis de orina con examen microscópico cuidadoso y pruebas de función renal durante la terapia, particularmente para aquellos pacientes con insuficiencia renal.

Desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos

Prescribir BACTRIM en ausencia de una infección bacteriana comprobada o fuertemente sospechada o una indicación profiláctica es poco probable que brinde beneficios al paciente y aumenta el riesgo de desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro De La Fertilidad

Carcinogénesis

El sulfametoxazol no fue cancerígeno cuando se evaluó en un estudio tumorigénico en ratones (Tg-rasH2) de 26 semanas a dosis de hasta 400 mg/kg/día de sulfametoxazol; equivalente a 2 veces la exposición sistémica humana (a una dosis diaria de 800 mg de sulfametoxazol bid (dos veces al día).

mutagénesis

No se han realizado pruebas bacterianas de mutación inversa in vitro de acuerdo con el protocolo estándar con sulfametoxazol y trimetoprim en combinación. Una prueba de aberraciones cromosómicas in vitro en linfocitos humanos con sulfametoxazol/trimetoprima fue negativa. En pruebas in vitro e in vivo en especies animales, sulfametoxazol/trimetoprima no dañó los cromosomas. Los ensayos de micronúcleos in vivo fueron positivos después de la administración oral de sulfametoxazol/trimetoprima. Las observaciones de leucocitos obtenidos de pacientes tratados con sulfametoxazol y trimetoprima no revelaron anomalías cromosómicas.

El sulfametoxazol solo dio positivo en un ensayo bacteriano de mutación inversa in vitro y en ensayos de micronúcleos in vitro utilizando linfocitos humanos cultivados.

El trimetoprim solo fue negativo en ensayos bacterianos de mutación inversa in vitro y en ensayos de aberraciones cromosómicas in vitro con células de ovario o pulmón de hámster chino con o sin activación S9. En los ensayos in vitro Comet, de micronúcleos y de daño cromosómico utilizando linfocitos humanos cultivados, la trimetoprima fue positiva. En ratones después de la administración oral de trimetoprima, no se registró daño en el ADN en los ensayos Comet de hígado, riñón, pulmón, bazo o médula ósea.

Deterioro de la fertilidad

No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o el rendimiento reproductivo general en ratas que recibieron dosis orales de hasta 350 mg/kg/día de sulfametoxazol más 70 mg/kg/día de trimetoprima, dosis aproximadamente dos veces superiores a la dosis diaria recomendada en humanos sobre la base del área de superficie corporal. .

Uso en poblaciones específicas

El embarazo

Resumen de riesgos

BACTRIM puede causar daño fetal si se administra a una mujer embarazada. Algunos estudios epidemiológicos sugieren que la exposición a BACTRIM 400 mg durante el embarazo puede estar asociada con un mayor riesgo de malformaciones congénitas, particularmente defectos del tubo neural, anomalías cardiovasculares, defectos del tracto urinario, hendiduras orales y pie zambo (ver Datos humanos ).

Uno de los 3 estudios en ratas mostró paladar hendido en dosis de aproximadamente 5 veces la dosis humana recomendada en base al área de superficie corporal; los otros 2 estudios no mostraron teratogenicidad a dosis similares. Los estudios en conejas preñadas mostraron un aumento de la pérdida fetal a aproximadamente 6 veces la dosis humana en base al área de superficie corporal (ver Datos de animales ).

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y abortos espontáneos para la población indicada. En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 % al 4 % y del 15 % al 20 %, respectivamente. Aconseje a las mujeres embarazadas sobre el daño potencial de BACTRIM 400 mg para el feto (ver Consideraciones clínicas ).

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y/o embrionario/fetal asociado a la enfermedad

La infección del tracto urinario en el embarazo se asocia con resultados perinatales adversos, como parto prematuro, bajo peso al nacer y preeclampsia, y una mayor mortalidad de la mujer embarazada. La neumonía por P. jirovecii en el embarazo se asocia con parto prematuro y mayor morbilidad y mortalidad para la mujer embarazada. BACTRIM debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Datos

Datos humanos

Si bien no existen estudios amplios, prospectivos y bien controlados en mujeres embarazadas y sus bebés, algunos estudios epidemiológicos retrospectivos sugieren una asociación entre la exposición en el primer trimestre a BACTRIM 80 mg con un mayor riesgo de malformaciones congénitas, en particular defectos del tubo neural, anomalías cardiovasculares, trastornos urinarios. defectos del tracto, hendiduras orales y pie zambo. Sin embargo, estos estudios estuvieron limitados por el pequeño número de casos expuestos y la falta de ajuste para múltiples comparaciones estadísticas y factores de confusión. Estos estudios están más limitados por los sesgos de recuerdo, selección e información, y por la generalización limitada de sus hallazgos. Por último, las medidas de resultado variaron entre los estudios, lo que limitó las comparaciones entre estudios. Alternativamente, otros estudios epidemiológicos no detectaron asociaciones estadísticamente significativas entre la exposición a BACTRIM 160 mg y malformaciones específicas. Brumfitt y Pursell,10 en un estudio retrospectivo, informaron el resultado de 186 embarazos durante los cuales la madre recibió placebo o trimetoprim y sulfametoxazol por vía oral. La incidencia de anomalías congénitas fue del 4,5 % (3 de 66) en los que recibieron placebo y del 3,3 % (4 de 120) en los que recibieron trimetoprima y sulfametoxazol. No hubo anomalías en los 10 niños cuyas madres recibieron el fármaco durante el primer trimestre. En una encuesta separada, Brumfitt y Pursell tampoco encontraron anomalías congénitas en 35 niños cuyas madres habían recibido trimetoprima y sulfametoxazol por vía oral en el momento de la concepción o poco tiempo después.

Datos de animales

En ratas, las dosis orales de 533 mg/kg de sulfametoxazol o de 200 mg/kg de trimetoprima produjeron efectos teratológicos que se manifestaron principalmente como paladar hendido. Estas dosis son aproximadamente 5 y 6 veces la dosis diaria total recomendada en humanos sobre la base del área de superficie corporal. En dos estudios en ratas, no se observó teratología cuando se usaron 512 mg/kg de sulfametoxazol en combinación con 128 mg/kg de trimetoprima. En algunos estudios con conejos, se asoció un aumento general de la pérdida fetal (conceptos muertos y reabsorbidos) con dosis de trimetoprima 6 veces superiores a la dosis terapéutica en humanos según el área de superficie corporal.

Lactancia

Resumen de riesgos

Los niveles de BACTRIM en la leche materna son aproximadamente del 2 al 5 % de la dosis diaria recomendada para pacientes pediátricos mayores de dos meses de edad. No hay información sobre el efecto de BACTRIM en el lactante o el efecto sobre la producción de leche. Debido al riesgo potencial de desplazamiento de bilirrubina y querníctero en el niño amamantado [ver CONTRAINDICACIONES ], aconsejan a las mujeres que eviten amamantar durante el tratamiento con BACTRIM.

Uso pediátrico

BACTRIM está contraindicado en pacientes pediátricos menores de dos meses debido al riesgo potencial de desplazamiento de la bilirrubina y querníctero [ver CONTRAINDICACIONES ].

Se produjeron reacciones adversas graves, incluidas reacciones mortales y el "síndrome de jadeo", en recién nacidos prematuros y lactantes de bajo peso al nacer en la unidad de cuidados intensivos neonatales que recibieron alcohol bencílico como conservante en soluciones de infusión. En estos casos, las dosis de alcohol bencílico de 99 a 234 mg/kg/día produjeron altos niveles de alcohol bencílico y sus metabolitos en la sangre y la orina (los niveles sanguíneos de alcohol bencílico fueron de 0,61 a 1,378 mmol/L). Las reacciones adversas adicionales incluyeron deterioro neurológico gradual, convulsiones, hemorragia intracraneal, anomalías hematológicas, ruptura de la piel, insuficiencia hepática y renal, hipotensión, bradicardia y colapso cardiovascular. Los bebés prematuros con bajo peso al nacer pueden tener más probabilidades de desarrollar estas reacciones porque pueden tener menos capacidad para metabolizar el alcohol bencílico.

Cuando prescriba BACTRIM 800 mg en pacientes pediátricos, considere la carga metabólica diaria combinada de alcohol bencílico de todas las fuentes, incluido BACTRIM (BACTRIM 160 mg contiene 10 mg de alcohol bencílico por ml) y otros medicamentos que contienen alcohol bencílico. Se desconoce la cantidad mínima de alcohol bencílico a la que pueden producirse reacciones adversas graves [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ].

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de BACTRIM no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.

Puede haber un mayor riesgo de reacciones adversas graves en pacientes de edad avanzada, particularmente cuando existen condiciones complicadas, por ejemplo, deterioro de la función renal y/o hepática, o el uso concomitante de otros medicamentos. Reacciones cutáneas graves, supresión generalizada de la médula ósea [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES , REACCIONES ADVERSAS ], una disminución específica de las plaquetas (con o sin púrpura) y la hiperpotasemia son las reacciones adversas graves notificadas con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada.

En aquellos que reciben simultáneamente ciertos diuréticos, principalmente tiazidas, se ha informado una mayor incidencia de trombocitopenia con púrpura. Se pueden producir niveles elevados de digoxina en sangre con el tratamiento concomitante con BACTRIM 80 mg, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se deben monitorear los niveles séricos de digoxina [ver INTERACCIONES CON LA DROGAS ].

Los cambios hematológicos indicativos de deficiencia de ácido fólico pueden ocurrir en pacientes de edad avanzada. Estos efectos son reversibles con la terapia con ácido folínico. Se deben hacer los ajustes de dosis apropiados para pacientes con insuficiencia renal y la duración del uso debe ser lo más breve posible para minimizar los riesgos de reacciones no deseadas [ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ].

El componente trimetoprim de BACTRIM puede causar hiperpotasemia cuando se administra a pacientes con trastornos subyacentes del metabolismo del potasio, con insuficiencia renal o cuando se administra junto con medicamentos que se sabe que inducen hiperpotasemia, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. En estos pacientes se justifica una estrecha vigilancia del potasio sérico. Se recomienda interrumpir el tratamiento con BACTRIM 160 mg para ayudar a reducir los niveles séricos de potasio.

Los parámetros farmacocinéticos para el sulfametoxazol fueron similares para sujetos geriátricos y sujetos adultos más jóvenes. La concentración sérica máxima media de trimetoprima fue mayor y la depuración renal media de trimetoprima fue menor en sujetos geriátricos en comparación con sujetos más jóvenes [ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ].

REFERENCIAS

4. Safrin S, Lee BL, Sande MA. El ácido folínico adyuvante con trimetoprim-sulfametoxazol para la neumonía por Pneumocystis carinii en pacientes con SIDA se asocia con un mayor riesgo de fracaso terapéutico y muerte. J Infecciones Dis. octubre de 1994; 170(4):912-7.

10. Brumfitt W, Pursell R. Trimetoprim/sulfametoxazol en el tratamiento de la bacteriuria en mujeres. J Infecciones Dis. noviembre de 1973; 128 (suplemento): S657-S663.

SOBREDOSIS

Agudo

Dado que no ha habido una amplia experiencia en humanos con dosis únicas de BACTRIM 160 mg superiores a 25 ml (400 mg de trimetoprima y 2000 mg de sulfametoxazol), se desconoce la dosis máxima tolerada en humanos.

Los signos y síntomas de sobredosis informados con sulfonamidas incluyen anorexia, cólicos, náuseas, vómitos, mareos, dolor de cabeza, somnolencia e inconsciencia. Pueden observarse pirexia, hematuria y cristaluria. Las discrasias sanguíneas y la ictericia son posibles manifestaciones tardías de sobredosis.

Los signos de sobredosis aguda con trimetoprima incluyen náuseas, vómitos, mareos, dolor de cabeza, depresión mental, confusión y depresión de la médula ósea.

Los principios generales del tratamiento incluyen la administración de líquidos por vía intravenosa si la producción de orina es baja y la función renal es normal. La acidificación de la orina aumentará la eliminación renal de trimetoprima. El paciente debe ser monitoreado con conteos sanguíneos y bioquímica sanguínea apropiada, incluyendo electrolitos. Si ocurre una discrasia sanguínea significativa o ictericia, se debe instituir una terapia específica para estas complicaciones. La diálisis peritoneal no es efectiva y la hemodiálisis es solo moderadamente efectiva para eliminar el trimetoprim y el sulfametoxazol.

Crónico

El uso de BACTRIM 800 mg en dosis altas y/o durante períodos prolongados puede causar depresión de la médula ósea que se manifiesta como trombocitopenia, leucopenia y/o anemia megaloblástica. Si se presentan signos de depresión de la médula ósea, el paciente debe recibir leucovorina de 5 a 15 mg diarios hasta que se restablezca la hematopoyesis normal.

CONTRAINDICACIONES

BACTRIM está contraindicado en lo siguiente:

  • Hipersensibilidad conocida a la trimetoprima o a las sulfonamidas [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]
  • Antecedentes de trombocitopenia inmunitaria inducida por fármacos con el uso de trimetoprima y/o sulfonamidas [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]
  • Pacientes con anemia megaloblástica documentada debido a deficiencia de folato [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]
  • Pacientes pediátricos menores de dos meses de edad [ver Uso en poblaciones específicas ]
  • Marcado daño hepático [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]
  • Insuficiencia renal grave cuando no se puede controlar el estado de la función renal [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]
  • Administración concomitante con dofetilida2,3 [ver INTERACCIONES CON LA DROGAS ]

REFERENCIAS

2. Al-Khatib SM, LaPointe N, Kramer JM, Califf RM. Lo que los médicos deben saber sobre el intervalo QT. JAMA. 2003;289(16):2120-2127.

3. Boyer EW, Stork C, Wang RY. Revisión: Farmacología y toxicología de la dofetilida. Int J Med Toxicol. 2001;4(2):16.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

BACTRIM es un fármaco antimicrobiano [ver Microbiología ].

Farmacocinética

Después de una infusión intravenosa de 1 hora de una dosis única de 160 mg de trimetoprima y 800 mg de sulfametoxazol a 11 pacientes cuyo peso osciló entre 105 y 165 libras (media, 143 libras), las concentraciones plasmáticas máximas de trimetoprima y sulfametoxazol fueron de 3,4 ± 0,3 μg/ml y 46,3 ± 2,7 μg/ml, respectivamente. Después de la administración intravenosa repetida de la misma dosis a intervalos de 8 horas, las concentraciones plasmáticas medias justo antes e inmediatamente después de cada infusión en el estado estacionario fueron 5,6 ± 0,6 μg/ml y 8,8 ± 0,9 μg/ml para trimetoprima y 70,6 ± 7,3 μg /mL y 105,6 ± 10,9 μg/mL para sulfametoxazol. La semivida plasmática media fue de 11,3 ± 0,7 horas para la trimetoprima y de 12,8 ± 1,8 horas para el sulfametoxazol. Todos estos 11 pacientes tenían una función renal normal y sus edades oscilaban entre 17 y 78 años (mediana, 60 años)11.

Los estudios farmacocinéticos en niños y adultos sugieren una vida media de trimetoprima dependiente de la edad, como se indica en la Tabla 5.12

Los pacientes con insuficiencia renal grave muestran un aumento en la vida media de ambos componentes, lo que requiere un ajuste del régimen de dosificación [ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ].

Distribución

Tanto la trimetoprima como el sulfametoxazol existen en la sangre como formas libres, unidas a proteínas y metabolizadas; el sulfametoxazol también existe en forma conjugada.

Aproximadamente el 44% de la trimetoprima y el 70% del sulfametoxazol se unen a las proteínas plasmáticas. La presencia de 10 mg por ciento de sulfametoxazol en plasma disminuye la unión a proteínas de la trimetoprima en un grado insignificante; trimetoprima no influye en la unión a proteínas del sulfametoxazol.

Tanto la trimetoprima como el sulfametoxazol se distribuyen en el esputo y el líquido vaginal; trimetoprim también se distribuye a las secreciones bronquiales, y ambos pasan la barrera placentaria y se excretan en la leche materna.

Eliminación

Metabolismo

El sulfametoxazol se metaboliza en humanos a al menos 5 metabolitos: los metabolitos N4-acetil-, N4-hidroxi-, 5metilhidroxi-, N4-acetil-5-metilhidroxi-sulfametoxazol y un conjugado de N-glucurónido. La formación del metabolito N4-hidroxi está mediada por CYP2C9.

La trimetoprima se metaboliza in vitro en 11 metabolitos diferentes, de los cuales cinco son aductos de glutatión y seis son metabolitos oxidativos, incluidos los metabolitos principales, 1- y 3-óxidos y los derivados 3- y 4-hidroxi.

Las formas libres de trimetoprima y sulfametoxazol se consideran formas terapéuticamente activas. Los estudios in vitro sugieren que la trimetoprima es un sustrato de la glicoproteína P, OCT1 y OCT2, y que el sulfametoxazol no es un sustrato de la glicoproteína P.

Excreción

La excreción de trimetoprima y sulfametoxazol se realiza principalmente por los riñones a través de la filtración glomerular y la secreción tubular. Las concentraciones en orina de trimetoprima y sulfametoxazol son considerablemente más altas que las concentraciones en la sangre. El porcentaje de la dosis excretada en la orina durante un período de 12 horas después de la administración intravenosa de la primera dosis de 240 mg de trimetoprima y 1200 mg de sulfametoxazol en el día 1 varió del 17 % al 42,4 % como trimetoprima libre; 7% a 12,7% como sulfametoxazol libre; y 36,7% a 56% como sulfametoxazol total (libre más el metabolito N4-acetilado). Cuando se administran juntos como BACTRIM 400 mg, ni el trimetoprim ni el sulfametoxazol afectan el patrón de excreción urinaria del otro.

Poblaciones Específicas

Pacientes geriátricos

Se estudió la farmacocinética de 800 mg de sulfametoxazol y 160 mg de trimetoprima en seis sujetos geriátricos (edad media: 78,6 años) y seis sujetos jóvenes sanos (edad media: 29,3 años) utilizando una formulación no aprobada en EE. UU. Los valores farmacocinéticos de sulfametoxazol en sujetos geriátricos fueron similares a los observados en sujetos adultos jóvenes. El aclaramiento renal medio de trimetoprima fue significativamente menor en sujetos geriátricos en comparación con sujetos adultos jóvenes (19 ml/h/kg frente a 55 ml/h/kg). Sin embargo, después de normalizar por el peso corporal, el aclaramiento corporal total aparente de trimetoprim fue en promedio un 19 % más bajo en sujetos geriátricos en comparación con sujetos adultos jóvenes.

Microbiología

Mecanismo de acción

El sulfametoxazol inhibe la síntesis bacteriana de ácido dihidrofólico al competir con el ácido paraaminobenzoico (PABA). La trimetoprima bloquea la producción de ácido tetrahidrofólico a partir del ácido dihidrofólico al unirse e inhibir reversiblemente la enzima requerida, la dihidrofolato reductasa. Así, el sulfametoxazol y la trimetoprima bloquean dos pasos consecutivos en la biosíntesis de ácidos nucleicos y proteínas esenciales para muchas bacterias.

Resistencia

Los estudios in vitro han demostrado que la resistencia bacteriana se desarrolla más lentamente con la combinación de sulfametoxazol y trimetoprima que con sulfametoxazol o trimetoprima solos.

Actividad antimicrobiana

Se ha demostrado que BACTRIM es activo contra la mayoría de los aislados de los siguientes microorganismos, tanto in vitro como en infecciones clínicas [ver INDICACIONES Y USO ].

Bacterias Aerobias Gram-Negativas

Escherichia coliEspecies de KlebsiellaEspecies de EnterobacterMorganella morganiiProteus mirabilisProteus vulgarisShigella flexneriShigella sonnei

Otros microorganismos

Pneumocystis jirovecii

Los siguientes datos in vitro están disponibles, pero se desconoce su importancia clínica. Al menos el 90 por ciento de las siguientes bacterias exhiben una concentración inhibitoria mínima (MIC) in vitro menor o igual al punto de corte susceptible para BACTRIM 160 mg contra aislados de género o grupo de organismos similares. Sin embargo, la eficacia de BACTRIM 400 mg en el tratamiento de infecciones clínicas causadas por estas bacterias no se ha establecido en ensayos clínicos adecuados y bien controlados.

Bacterias aerobias grampositivas

steotococos neumonia

Bacterias Aerobias Gram-Negativas

Haemophilus influenzae

Pruebas de susceptibilidad

Para obtener información específica sobre los criterios de interpretación de las pruebas de susceptibilidad y los métodos de prueba asociados y los estándares de control de calidad reconocidos por la FDA para este medicamento, consulte https://www.fda.gov/STIC.

REFERENCIAS

11. Grose WE, Bodey GP, Loo TL. Farmacología clínica de trimetoprim-sulfametoxazol administrado por vía intravenosa. Quimioterapia de agentes antimicrobianos. marzo de 1979; 15:447-451.

12. Siber GR, Gorham C, Durbin W, Lesko L, Levin MJ. Farmacología de trimetoprim-sulfametoxazol intravenoso en niños y adultos. Quimioterapia Actual y Enfermedades Infecciosas. Sociedad Americana de Microbiología, Washington, DC 1980; vol. 1, págs. 691-692.

INFORMACIÓN DEL PACIENTE

Toxicidad Embrionaria Fetal

Aconseje a las pacientes con potencial reproductivo que BACTRIM puede causar daño fetal y que informen a su proveedor de atención médica sobre un embarazo conocido o sospechado [ver Uso en poblaciones específicas ].

Lactancia

Aconseje a las mujeres lactantes que eviten amamantar durante el tratamiento con BACTRIM.

Resistencia antibacteriana

Aconseje a los pacientes que los medicamentos antibacterianos, incluido BACTRIM, solo deben usarse para tratar infecciones bacterianas. No trata las infecciones virales (p. ej., el resfriado común).

Indique a los pacientes que mantengan una ingesta adecuada de líquidos para prevenir la cristaluria y la formación de cálculos.

Diarrea

Advierta a los pacientes que la diarrea es un problema común causado por los antibióticos que generalmente termina cuando se suspende el antibiótico. A veces, después de comenzar el tratamiento con antibióticos, los pacientes pueden desarrollar heces acuosas y sanguinolentas (con o sin calambres estomacales y fiebre) incluso dos o más meses después de haber tomado la última dosis del antibiótico. Si esto ocurre, los pacientes deben comunicarse con su médico lo antes posible.