Tratamiento del Asma: Combivent 50/20mcg Levosalbutamol Uso, efectos secundarios, resistencia y dosis. Precio en farmacia online. Medicamentos genericos sin receta.
Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Inhalación Aerosol
Aerosol broncodilatador solo para inhalación oral
DESCRIPCIÓN
El aerosol para inhalación COMBIVENT es una combinación de bromuro de ipratropio (como monohidrato) y sulfato de albuterol.
El bromuro de ipratropio es un broncodilatador anticolinérgico descrito químicamente como 8-azoniabiciclo[3.2.1] octano, 3-(3-hidroxi-1-oxo-2-fenilpropoxi)-8-metil8-(1-metiletilo)-, bromuro monohidrato, ( 3-endo, 8-syn)-: un compuesto de amonio cuaternario sintético relacionado químicamente con la atropina. El bromuro de ipratropio es una sustancia cristalina de color blanco a blanquecino, totalmente soluble en agua y metanol, escasamente soluble en etanol e insoluble en disolventes lipófilos como éter, cloroformo y fluorocarbonos.
La fórmula estructural es:
C20H30BrNO3•H2O bromuro de ipratropio Mol. peso 430.4
El sulfato de albuterol, conocido químicamente como (1,3-bencenodimetanol, α'-[[(1,1dimetiletil) amino] metil]-4-hidroxi, sulfato (2:1)(sal), (±)- es un compuesto relativamente selectivo broncodilatador beta2-adrenérgico. Albuterol es el nombre genérico oficial en los Estados Unidos. El nombre recomendado por la Organización Mundial de la Salud para el fármaco es salbutamol. El sulfato de albuterol es un polvo cristalino de color blanco a blanquecino, fácilmente soluble en agua y ligeramente soluble en alcohol. cloroformo y éter La fórmula estructural es:
(C13H21NO3)2•H2SO4 sulfato de albuterol Mol. peso 576.7
Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) para inhalación en aerosol contiene una suspensión microcristalina de bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol en una unidad de aerosol de dosis medida presurizada para la administración por inhalación oral. La unidad de inhalación 200 tiene un peso neto de 14,7 gramos. Cada actuación mide 21 mcg de bromuro de ipratropio y 120 mcg de sulfato de albuterol de la válvula y libera 18 mcg de bromuro de ipratropio y 103 mcg de sulfato de albuterol (equivalente a 90 mcg de base de albuterol) de la boquilla. Los excipientes son diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetano y tricloromonofluorometano como propulsores y lecitina de soja.
INDICACIONES
COMBIVENT Inhalation Aerosol está indicado para su uso en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que toman un broncodilatador regular en aerosol que continúan mostrando evidencia de broncoespasmo y que requieren un segundo broncodilatador.
DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
La dosis de COMBIVENT® Inhalation Aerosol es de dos inhalaciones cuatro veces al día. Los pacientes pueden realizar inhalaciones adicionales según sea necesario; sin embargo, el número total de inhalaciones no debe exceder las 12 en 24 horas. No se han estudiado la seguridad y la eficacia de dosis adicionales de COMBIVENT Aerosol para inhalación más allá de 12 inhalaciones/24 horas. Además, no se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales de ipratropio o albuterol además de las dosis recomendadas de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) para inhalación. Se recomienda realizar una “pulverización de prueba” tres veces antes de utilizarlo por primera vez y en los casos en los que no se haya utilizado el aerosol durante más de 24 horas. Evite rociar en los ojos.
CÓMO SUMINISTRADO
Aerosol de inhalación COMBIVENT se suministra como un inhalador de dosis medida con una boquilla blanca que tiene una funda transparente e incolora y una tapa protectora naranja. El cartucho de aerosol para inhalación COMBIVENT de 20 mcg debe usarse solo con la boquilla de aerosol para inhalación COMBIVENT de 20 mcg y no con otras boquillas. Esta boquilla no debe usarse con otros medicamentos en aerosol. Cada actuación mide 21 mcg de bromuro de ipratropio y 120 mcg de sulfato de albuterol de la válvula y libera 18 mcg de bromuro de ipratropio y 103 mcg de sulfato de albuterol (equivalente a 90 mcg de base de albuterol) de la boquilla.
Cada bote de 14,7 gramos proporciona medicamento suficiente para 200 aplicaciones ( CDN 0597-001314).
Advertencia: El recipiente debe desecharse después de que se haya utilizado el número de activaciones indicado en la etiqueta. Después de este punto, no se puede asegurar la cantidad correcta de medicamento en cada actuación, aunque el bote no esté completamente vacío.
Almacenar a 25°C (77°F); excursiones permitidas a 15°-30°C (59°-86°F) [ver Temperatura ambiente controlada por USP ]. Para obtener los mejores resultados, guarde el recipiente a temperatura ambiente antes de usarlo. Evite la humedad excesiva. Agite el bote vigorosamente durante al menos 10 segundos antes de usarlo.
Dirija las consultas médicas a: http://us.boehringer-ingelheim.com, (800) 542-6257 o (800) 459-9906 TTY.
Nota: La declaración con sangría a continuación es requerida por la Ley de Aire Limpio del gobierno federal para todos los productos que contienen o están fabricados con clorofluorocarbonos (CFC):
Advertencia: Contiene tricloromonofluorometano (CFC-11), diclorodifluorometano (CFC-12) y diclorotetrafluoroetano (CFC-114), sustancias que dañan la salud pública y el medio ambiente al destruir el ozono en la atmósfera superior.
Un aviso similar al anterior. Advertencia ha sido colocado en la información para el paciente de este producto bajo las regulaciones de la Agencia de Protección Ambiental (EPA). La advertencia del paciente establece que el paciente debe consultar a su médico si tiene alguna pregunta sobre las alternativas.
Contenidos bajo presión: No perforar. No use ni guarde cerca del calor o llama abierta. La exposición a temperaturas superiores a los 120 °F puede causar una explosión. Nunca arroje el inhalador al fuego o al incinerador.
Distribuido por: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 EE. UU. Bromuro de ipratropio con licencia de: Boehringer Ingelheim International GmbH. Revisado: agosto de 2012EFECTOS SECUNDARIOS
La información sobre reacciones adversas relacionadas con Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) en aerosol para inhalación se deriva de dos ensayos clínicos controlados de 12 semanas (N=358 para COMBIVENT en aerosol para inhalación), como se muestra en la Tabla 1.
Las reacciones adversas adicionales, notificadas en menos del dos por ciento de los pacientes en el grupo de tratamiento con COMBIVENT Inhalation Aerosol incluyen edema, fatiga, hipertensión, mareos, nerviosismo, parestesia, temblor, disfonía, insomnio, diarrea, sequedad de boca, dispepsia, vómitos, arritmia, palpitaciones, taquicardia, artralgia, angina, aumento del esputo, alteración del gusto e infección/disuria del tracto urinario.
Con Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) se han notificado reacciones de tipo alérgico, como reacciones cutáneas que incluyen sarpullido, prurito y urticaria (incluida la urticaria gigante), angioedema, incluido el de la lengua, los labios y la cara, laringoespasmo y reacciones anafilácticas. , con reexposición positiva en algunos casos. Muchos de estos pacientes tenían antecedentes de alergias a otros medicamentos y/o alimentos, incluida la soja (ver CONTRAINDICACIONES ).
Experiencia posterior a la comercialización
En un ensayo controlado con placebo de 5 años, las hospitalizaciones por taquicardia supraventricular y/o fibrilación auricular ocurrieron con una tasa de incidencia del 0,5 % en pacientes con EPOC que recibieron Atrovent® (bromuro de ipratropio) CFC en aerosol para inhalación.
Los efectos secundarios adicionales identificados a partir de la literatura publicada y/o la vigilancia posterior a la comercialización sobre el uso de productos que contienen bromuro de ipratropio (solos o en combinación con albuterol), incluyen: hipersensibilidad, edema faríngeo, edema bucal, retención urinaria, midriasis, broncoespasmo ( incluyendo broncoespasmo paradójico), casos de precipitación o empeoramiento de glaucoma de ángulo estrecho, glaucoma, aumento de la presión intraocular, dolor ocular agudo, visión de halo, visión borrosa, trastorno de la acomodación, irritación ocular, edema corneal, hiperemia conjuntival, congestión nasal, sequedad de secreciones , úlceras en las mucosas, estomatitis, irritación por aerosol, irritación de garganta, garganta seca, sibilancias, exacerbación de los síntomas de la EPOC, ronquera, palpitaciones, acidez estomacal, somnolencia, estimulación del SNC, dificultad de coordinación, sofocos, alopecia, hipotensión, edema, malestar gastrointestinal (diarrea, náuseas, vómitos), trastorno de la motilidad gastrointestinal, estreñimiento, hipopotasemia, trastorno mental, hiperhidrosis, espasmos musculares, debilidad muscular, mialgia, astenia, isquemia miocárdica, disminución de la presión arterial diastólica y aumento de la presión arterial sistólica.
Se ha informado acidosis metabólica con el uso de productos que contienen albuterol.
INTERACCIONES CON LA DROGAS
COMBIVENT Inhalation Aerosol se ha utilizado de forma concomitante con otros fármacos, incluidos los broncodilatadores simpaticomiméticos, las metilxantinas y los esteroides orales e inhalados, comúnmente utilizados en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Con la excepción del albuterol, no hay estudios formales que evalúen completamente los efectos de interacción de COMBIVENT en aerosol para inhalación y estos medicamentos con respecto a la seguridad y la eficacia.
Agentes anticolinérgicos
Existe la posibilidad de una interacción aditiva con medicamentos anticolinérgicos utilizados de forma concomitante. Por lo tanto, evite la administración conjunta de COMBIVENT 50 mg en aerosol para inhalación con otros medicamentos que contengan anticolinérgicos.
Agentes beta-adrenérgicos
Se recomienda precaución en la administración conjunta de COMBIVENT Aerosol para inhalación y otros agentes simpaticomiméticos debido al mayor riesgo de efectos adversos cardiovasculares.
Agentes bloqueantes de los receptores beta y el albuterol inhiben el efecto de cada uno. Los bloqueadores de los receptores beta deben usarse con precaución en pacientes con vías respiratorias hiperreactivas.
diuréticos
Los cambios en el ECG y/o la hipopotasemia que pueden resultar de la administración de diuréticos no ahorradores de potasio (como los diuréticos de asa o tiazídicos) pueden empeorar de forma aguda con los beta-agonistas, especialmente cuando se excede la dosis recomendada del beta-agonista. Aunque se desconoce la importancia clínica de estos efectos, se recomienda precaución en la administración concomitante de fármacos que contienen agonistas beta, como COMBIVENT Aerosol para inhalación, con diuréticos no ahorradores de potasio. Considere monitorear los niveles de potasio.
Inhibidores de la monoaminooxidasa o antidepresivos tricíclicos
El aerosol para inhalación de COMBIVENT debe administrarse con extrema precaución a los pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa o antidepresivos tricíclicos o dentro de las dos semanas posteriores a la interrupción de dichos agentes porque la acción del albuterol en el sistema cardiovascular puede verse potenciada. Considere una terapia alternativa en pacientes que toman MAO o antidepresivos tricíclicos.
ADVERTENCIAS
PRECAUCIONES
General
Información para pacientes
Se debe advertir a los pacientes que eviten rociar el aerosol en los ojos y se les debe informar que esto puede provocar la precipitación o el empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho, midriasis, aumento de la presión intraocular, dolor o malestar ocular agudo, visión borrosa temporal, halos visuales o imágenes en asociación con ojos rojos por congestión conjuntival y corneal. También se debe advertir a los pacientes que si se desarrolla cualquier combinación de estos síntomas, deben consultar a su médico de inmediato.
La acción de COMBIVENT 20mcg Aerosol para inhalación debe durar de 4 a 5 horas o más. El aerosol de inhalación COMBIVENT no debe usarse con más frecuencia de la recomendada. No aumente la dosis o la frecuencia de COMBIVENT Aerosol para inhalación sin consultar a su médico. Si encuentra que el tratamiento con COMBIVENT 20mcg Aerosol para inhalación se vuelve menos efectivo para el alivio sintomático, sus síntomas empeoran y/o necesita usar el producto con más frecuencia de lo habitual, debe buscar atención médica de inmediato. Mientras esté tomando COMBIVENT Aerosol para inhalación, otros medicamentos inhalados deben tomarse únicamente según las indicaciones de su médico. Si está embarazada o amamantando, comuníquese con su médico acerca del uso de COMBIVENT Aerosol para inhalación. El uso apropiado de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) en aerosol para inhalación incluye la comprensión de la forma en que debe administrarse (ver Instrucciones de uso del paciente ).
Dado que se pueden producir mareos, trastornos de la acomodación, midriasis y visión borrosa con el uso de COMBIVENT 20 mcg, se debe advertir a los pacientes que no realicen actividades que requieran equilibrio y agudeza visual, como conducir un automóvil u operar aparatos o maquinaria.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
bromuro de ipratropio
Los estudios de carcinogenicidad oral de dos años en ratas y ratones no han revelado actividad carcinogénica en dosis de hasta 6 mg/kg. Esta dosis corresponde en ratas y ratones a aproximadamente 230 y 110 veces la dosis de inhalación diaria máxima recomendada de bromuro de ipratropio en adultos, respectivamente, en base a mg/m². Los resultados de varios estudios de mutagenicidad (prueba de Ames, prueba letal dominante en ratones, prueba de micronúcleos en ratones y aberración cromosómica de la médula ósea en hámsteres chinos) fueron negativos.
La administración de bromuro de ipratropio no afectó la fertilidad de ratas macho o hembra con dosis orales de hasta 50 mg/kg (aproximadamente 1900 veces la dosis de inhalación diaria máxima recomendada en adultos en mg/m²). A una dosis oral de 500 mg/kg (aproximadamente 19 000 veces la dosis inhalatoria diaria máxima recomendada en adultos en mg/m²), el bromuro de ipratropio produjo una disminución en la tasa de concepción.
albuterol
Al igual que otros agentes de su clase, el albuterol provocó un aumento significativo relacionado con la dosis en la incidencia de leiomiomas benignos del mesovario en un estudio de 2 años en ratas con dosis dietéticas de 2, 10 y 50 mg/kg (aproximadamente 15, 65 y 330 veces la dosis de inhalación diaria máxima recomendada en adultos en mg/m²). En otro estudio, este efecto fue bloqueado por la coadministración de propranolol. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los humanos. Un estudio de 18 meses en ratones con dosis dietéticas de hasta 500 mg/kg (aproximadamente 1600 veces la dosis de inhalación diaria máxima recomendada en adultos en mg/m²) y un estudio de 99 semanas en hámsteres con dosis orales de hasta 50 mg /kg (aproximadamente 220 veces la dosis de inhalación diaria máxima recomendada en adultos en mg/m²) no reveló evidencia de tumorigenicidad. Los estudios con albuterol no revelaron evidencia de mutagénesis.
Los estudios de reproducción en ratas con sulfato de albuterol no revelaron evidencia de alteración de la fertilidad.
El embarazo
Aerosol de inhalación COMBIVENT
Efectos teratogénicos: Embarazo Categoría C
No hay estudios adecuados y bien controlados de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Aerosol de inhalación, bromuro de ipratropio o sulfato de albuterol, en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción en animales con COMBIVENT Aerosol para inhalación. Sin embargo, se ha demostrado que el sulfato de albuterol es teratogénico en ratones y conejos. El aerosol de inhalación COMBIVENT debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
bromuro de ipratropio
Efectos teratogénicos
Se realizaron estudios de reproducción oral a dosis de 10 mg/kg en ratones, 1000 mg/kg en ratas y 125 mg/kg en conejos. Estas dosis corresponden en cada especie, respectivamente, a aproximadamente 190, 38 000 y 9 400 veces la dosis de inhalación diaria máxima recomendada en adultos sobre una base de mg/m². Se realizaron estudios de reproducción por inhalación en ratas y conejos a dosis de 1,5 y 1,8 mg/kg (aproximadamente 55 y 140 veces la dosis diaria máxima recomendada para inhalación en adultos en mg/m²). Estos estudios no demostraron evidencia de efectos teratogénicos como resultado del bromuro de ipratropio. A dosis orales de 90 mg/kg y superiores en ratas (aproximadamente 3400 veces la dosis de inhalación diaria máxima recomendada en adultos sobre una base de mg/m²) se observó embriotoxicidad como un aumento de la reabsorción. Este efecto no se considera relevante para el uso humano debido a las grandes dosis a las que se observó y la diferencia en la vía de administración.
albuterol
Efectos teratogénicos
Se ha demostrado que el albuterol es teratogénico en ratones y conejos. Un estudio de reproducción en ratones CD-1 que recibieron albuterol por vía subcutánea (0,025, 0,25 y 2,5 mg/kg) mostró formación de paladar hendido en 5 de 111 (4,5 %) fetos a 0,25 mg/kg (equivalente a la dosis de inhalación diaria máxima recomendada en adultos sobre una base de mg/m²) y en 10 de 108 (9,3 %) fetos a 2,5 mg/kg (aproximadamente 8 veces la dosis de inhalación diaria máxima recomendada en adultos sobre una base de mg/m²). No se observó ninguno a 0,025 mg/kg (menos de la dosis de inhalación diaria máxima recomendada en adultos). El paladar hendido también ocurrió en 22 de 72 (30,5 %) fetos tratados con 2,5 mg/kg de isoproterenol (control positivo). Un estudio de reproducción con albuterol oral en conejos Stride Dutch reveló craneosquisis en 7 de 19 (37 %) fetos a 50 mg/kg (aproximadamente 660 veces la dosis de inhalación diaria máxima recomendada en adultos sobre una base de mg/m²).
Trabajo y entrega
Debido al potencial de interferencia de los beta-agonistas con la contractilidad uterina, el uso de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) en aerosol para inhalación para el tratamiento de la EPOC durante el trabajo de parto debe restringirse a aquellas pacientes en las que los beneficios claramente superan el riesgo.
Madres lactantes
No se sabe si los componentes de COMBIVENT Inhalation Aerosol se excretan en la leche humana.
bromuro de ipratropio
Debido a que los cationes cuaternarios insolubles en lípidos pasan a la leche materna, se debe tener precaución cuando se administre COMBIVENT Aerosol para inhalación a una madre lactante.
albuterol
Debido al potencial de tumorigenicidad mostrado para el albuterol en estudios con animales, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en la población pediátrica.
SOBREDOSIS
Se espera que los efectos de la sobredosis estén relacionados principalmente con el sulfato de albuterol. La sobredosis aguda con bromuro de ipratropio por inhalación es poco probable ya que el bromuro de ipratropio no se absorbe bien sistémicamente después de la administración oral o por aerosol. Las dosis letales medias orales de bromuro de ipratropio fueron superiores a 1001 mg/kg en ratones (aproximadamente 19 000 veces la dosis diaria máxima recomendada para inhalación en adultos sobre una base de mg/m²); 1663 mg/kg en ratas (aproximadamente 62 000 veces la dosis de inhalación diaria máxima recomendada en adultos en base a mg/m²); y 400 mg/kg en perros (aproximadamente 50 000 veces la dosis de inhalación diaria máxima recomendada en adultos, en base a mg/m²). Mientras que la dosis letal mediana oral de sulfato de albuterol en ratones y ratas fue superior a 2000 mg/kg (aproximadamente 6600 y 13 000 veces la dosis inhalatoria diaria máxima recomendada, respectivamente, en adultos sobre una base de mg/m²), la dosis letal mediana inhalatoria no se pudo determinar. Las manifestaciones de sobredosis de albuterol pueden incluir dolor anginoso, hipertensión, hipopotasemia, taquicardia con frecuencias de hasta 200 latidos por minuto, acidosis metabólica y exageración de los efectos farmacológicos enumerados en REACCIONES ADVERSAS. Al igual que con todos los medicamentos en aerosol simpaticomiméticos, el paro cardíaco e incluso la muerte pueden estar asociados con el abuso. La diálisis no es un tratamiento adecuado para la sobredosis de albuterol como aerosol para inhalación; puede estar indicado el uso juicioso de un bloqueador de los receptores beta cardiovasculares, como el tartrato de metoprolol.
CONTRAINDICACIONES
El aerosol de inhalación COMBIVENT está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la lecitina de soja o productos alimenticios relacionados, como la soja y el maní. COMBIVENT Inhalation Aerosol también está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquier otro componente del medicamento oa la atropina o sus derivados.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
COMBIVENT 50mg Inhalation Aerosol es una combinación del broncodilatador anticolinérgico, bromuro de ipratropio, y el broncodilatador beta2-adrenérgico, sulfato de albuterol.
Mecanismo de acción
bromuro de ipratropio
El bromuro de ipratropio es un agente anticolinérgico (parasimpaticolítico) que, según estudios en animales, parece inhibir los reflejos mediados por el vago al antagonizar la acción de la acetilcolina, el agente transmisor liberado en las uniones neuromusculares del pulmón. Los anticolinérgicos previenen los aumentos de la concentración intracelular de Ca++ causados por la interacción de la acetilcolina con los receptores muscarínicos del músculo liso bronquial.
sulfato de albuterol
Los estudios in vitro y los estudios farmacológicos in vivo han demostrado que el albuterol tiene un efecto preferencial sobre los receptores beta2-adrenérgicos en comparación con el isoproterenol. Si bien se reconoce que los receptores adrenérgicos beta2 son los receptores predominantes en el músculo liso bronquial, datos recientes indican que existe una población de receptores adrenérgicos beta2 en el corazón humano que comprende entre el 10 % y el 50 % de los receptores adrenérgicos beta cardíacos. Sin embargo, aún no se ha establecido la función precisa de estos receptores (ver ADVERTENCIAS ).
La activación de los receptores beta2-adrenérgicos en el músculo liso de las vías respiratorias conduce a la activación de la adenilil ciclasa ya un aumento de la concentración intracelular de 3',5'-adenosina monofosfato cíclico (AMP cíclico). Este aumento de AMP cíclico conduce a la activación de la proteína cinasa A, que inhibe la fosforilación de la miosina y reduce las concentraciones de calcio iónico intracelular, lo que produce relajación. El albuterol relaja los músculos lisos de todas las vías respiratorias, desde la tráquea hasta los bronquiolos terminales. El albuterol actúa como un antagonista funcional para relajar las vías respiratorias independientemente del espasmógeno involucrado, protegiendo así contra todos los desafíos broncoconstrictores. Las concentraciones aumentadas de AMP cíclico también están asociadas con la inhibición de la liberación de mediadores de los mastocitos en las vías respiratorias.
Se ha demostrado en la mayoría de los ensayos clínicos que el albuterol tiene un mayor efecto de relajación del músculo liso bronquial que el isoproterenol en dosis comparables y produce menos efectos cardiovasculares. Sin embargo, todos los fármacos beta-adrenérgicos, incluido el sulfato de albuterol, pueden producir un efecto cardiovascular significativo en algunos pacientes (ver PRECAUCIONES ).
COMBIVENT 20mcg Aerosol para inhalación
Se espera que Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) en aerosol para inhalación maximice la respuesta al tratamiento en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) al reducir el broncoespasmo a través de dos mecanismos claramente diferentes, anticolinérgico (parasimpaticolítico) y simpaticomimético. La administración simultánea de un anticolinérgico (bromuro de ipratropio) y un simpaticomimético beta2 (sulfato de albuterol) está diseñada para beneficiar al paciente al producir un mayor efecto broncodilatador que cuando cualquiera de los fármacos se utiliza solo en la dosis recomendada.
Farmacocinética
bromuro de ipratropio
Gran parte de una dosis administrada se traga, como lo muestran los estudios de excreción fecal. El bromuro de ipratropio es una amina cuaternaria. No se absorbe fácilmente en la circulación sistémica, ya sea desde la superficie del pulmón o desde el tracto gastrointestinal, como lo confirman los estudios de nivel en sangre y excreción renal. Los niveles plasmáticos de bromuro de ipratropio estaban por debajo del límite de sensibilidad del ensayo de 100 pg/mL.
La vida media de eliminación es de aproximadamente 2 horas después de la inhalación o administración intravenosa. El bromuro de ipratropio se une mínimamente (0 a 9% in vitro) a la albúmina plasmática ya la glucoproteína ácida α1. Se metaboliza parcialmente a productos de hidrólisis de éster inactivos. Después de la administración intravenosa, aproximadamente la mitad de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Los estudios autorradiográficos en ratas han demostrado que el bromuro de ipratropio no penetra la barrera hematoencefálica.
sulfato de albuterol
El albuterol tiene una acción más prolongada que el isoproterenol en la mayoría de los pacientes porque no es un sustrato para los procesos de captación celular de catecolaminas ni para el metabolismo de la catecol-O-metil transferasa. En cambio, el fármaco se metaboliza por conjugación a 4'-O-sulfato de albuterol.
En un estudio farmacocinético en 12 voluntarios varones sanos de dos inhalaciones de sulfato de albuterol, dosis de 103 mcg/inhalación a través de la boquilla, se obtuvieron concentraciones plasmáticas máximas de albuterol que oscilaron entre 419 y 802 pg/ml (media 599 ± 122 pg/ml) en tres horas posteriores a la administración. Después de la administración de esta dosis única, el 30,8 ± 10,2 % de la dosis estimada de la boquilla se excretó sin cambios en la orina de 24 horas. Dado que el sulfato de albuterol se absorbe rápida y completamente, este estudio no pudo distinguir entre la absorción pulmonar y gastrointestinal.
La farmacocinética intravenosa de albuterol se estudió en un grupo comparable de 16 voluntarios varones sanos; la semivida terminal media tras una infusión de 1,5 mg durante 30 minutos fue de 3,9 horas con un aclaramiento medio de 439 ml/min/1,73 m².
Los estudios de albuterol intravenoso en ratas demostraron que el albuterol atravesaba la barrera hematoencefálica y alcanzaba concentraciones cerebrales de aproximadamente el 5 % de las concentraciones plasmáticas. En estructuras fuera de la barrera hematoencefálica (glándulas pineal y pituitaria), la droga alcanzó concentraciones más de 100 veces mayores que en todo el cerebro.
Los estudios en ratas preñadas con albuterol tritiado demostraron que aproximadamente el 10 % del fármaco circulante de la madre se transfirió al feto. La disposición en los pulmones fetales fue comparable a los pulmones maternos, pero la disposición hepática fetal fue del 1% de los niveles hepáticos maternos.
Los estudios en animales de laboratorio (minicerdos, roedores y perros) han demostrado la aparición de arritmias cardíacas y muerte súbita (con evidencia histológica de necrosis miocárdica) cuando se administraron beta-agonistas y metilxantinas simultáneamente. Se desconoce la importancia de estos hallazgos cuando se aplican a humanos.
COMBIVENT Aerosol para inhalación de 50 mg
En un estudio farmacocinético cruzado en 12 voluntarios masculinos sanos que comparó el patrón de absorción y excreción de dos inhalaciones de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Aerosol para inhalación con los dos componentes activos individualmente, la coadministración de bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol de una sola el bote no alteró significativamente la absorción sistémica de ninguno de los componentes.
Los niveles de bromuro de ipratropio permanecieron por debajo de los límites detectables (
Poblaciones Especiales
La farmacocinética de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Aerosol para inhalación o bromuro de ipratropio no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática o renal o en ancianos (ver PRECAUCIONES ).
Interacciones fármaco-fármaco
No se realizaron estudios farmacocinéticos específicos para evaluar posibles interacciones farmacológicas.
Farmacodinámica
bromuro de ipratropio
La broncodilatación que sigue a la inhalación de bromuro de ipratropio es principalmente un efecto local específico del sitio, no sistémico.
Estudios clínicos controlados han demostrado que el bromuro de ipratropio no altera el aclaramiento mucociliar ni el volumen o la viscosidad de las secreciones respiratorias. En estudios sin control positivo, el bromuro de ipratropio no alteró el tamaño de la pupila, la acomodación o la agudeza visual (ver REACCIONES ADVERSAS ).
Los estudios de ventilación/perfusión no han mostrado efectos clínicamente significativos sobre el intercambio de gases pulmonares o la tensión arterial de oxígeno. A las dosis recomendadas, el bromuro de ipratropio no produce cambios clínicamente significativos en la frecuencia del pulso o la presión arterial.
Ensayos clínicos
En dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, con control activo, de 12 semanas de duración, se evaluó la eficacia broncodilatadora de COMBIVENT 20 mcg en aerosol para inhalación en 1067 pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (358 pacientes) en comparación con sus componentes, el bromuro de ipratropio (362 pacientes) y sulfato de albuterol (347 pacientes).
Las mediciones seriales de FEV1 (que se muestran a continuación como un cambio porcentual desde el valor inicial del día de la prueba) demostraron que el aerosol para inhalación COMBIVENT produjo una mejoría significativamente mayor en la función pulmonar que el bromuro de ipratropio o el sulfato de albuterol cuando se administraron por separado. La mediana de tiempo hasta el inicio de un aumento del 15 % en FEV1 fue de 15 minutos y la mediana de tiempo hasta el pico de FEV1 fue de una hora para COMBIVENT 20 mcg Aerosol para inhalación y sus componentes. La mediana de la duración del efecto medida por FEV1 fue de 4 a 5 horas para el aerosol de inhalación COMBIVENT en comparación con 4 horas para el bromuro de ipratropio y 3 horas para el sulfato de albuterol.
Cambio porcentual en el FEV1 medio ajustado desde el punto de referencia del día de la prueba: análisis de punto final del conjunto de datos evaluables 
Estos estudios demostraron que cada componente de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) en aerosol para inhalación contribuyó a la mejora de la función pulmonar producida por la combinación, especialmente durante las primeras 4 a 5 horas después de la dosificación, y que COMBIVENT en aerosol para inhalación fue significativamente más efectivo que el bromuro de ipratropio o el sulfato de albuterol administrados solos.
En los 2 estudios controlados de 12 semanas, COMBIVENT 50 mg en aerosol para inhalación no produjo ningún cambio en los parámetros secundarios de eficacia, incluidos los puntajes de los síntomas, las evaluaciones globales del médico y el PEFR matutino, todos los cuales fueron monitoreados durante el período del estudio.
INFORMACIÓN DEL PACIENTE
Instrucciones de uso del paciente
Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) Inhalación Aerosol
Lea las instrucciones completas cuidadosamente antes de usar
Use COMBIVENT 50 mg en aerosol para inhalación exactamente como lo indique su médico. No cambie su dosis o la frecuencia con la que usa COMBIVENT 20 mcg Aerosol para inhalación sin hablar con su médico. Hable con su médico si tiene preguntas sobre su condición médica o su tratamiento.
Informe a su médico sobre todos los medicamentos que toma. COMBIVENT 50mg Aerosol para inhalación y algunos otros medicamentos pueden interactuar entre sí. No use otros medicamentos inhalados con COMBIVENT 20 mcg Aerosol para inhalación a menos que se los recete su médico.
1. Inserte el recipiente de metal en el extremo transparente de la boquilla (vea la Figura 1). Asegúrese de que el recipiente esté completamente y firmemente insertado en la boquilla. El cartucho de aerosol para inhalación COMBIVENT se debe utilizar únicamente con la boquilla de aerosol para inhalación COMBIVENT. Esta boquilla no debe usarse con otros medicamentos inhalados.
Figura 1 
2. Retire la tapa antipolvo protectora naranja. Si la tapa no está en la boquilla, asegúrese de que no haya nada en la boquilla antes de usarla. Para obtener los mejores resultados, el recipiente debe estar a temperatura ambiente antes de su uso.
3. Agite y pruebe el rociado. Realice este paso antes de usar por primera vez, y siempre que el aerosol no haya sido utilizado por más de 24 horas; de lo contrario, vaya directamente al Paso 4.
Después de agitar enérgicamente el recipiente durante al menos 10 segundos (consulte el paso 4 para obtener instrucciones sobre cómo agitar), "rocíe de prueba" en el aire 3 veces. Evite rociar en los ojos.
4. Agite el bote vigorosamente durante al menos 10 segundos. Sostenga el recipiente como se ilustra en la Figura 2.
IMPORTANTE: Es muy importante agitar enérgicamente durante al menos 10 segundos antes de cada rociado para que el producto funcione correctamente.
Para obtener los mejores resultados, realice los pasos 5 y 6 dentro de los 30 segundos de haber agitado el recipiente.
Figura 2 
5. Espire (exhale) profundamente por la boca. Sosteniendo el recipiente en posición vertical como se muestra en la Figura 3, entre el pulgar y los dedos, colóquese la boquilla en la boca y cierre los labios. Mantenga los ojos cerrados para que no se le rocíe ningún medicamento en los ojos. Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) El aerosol para inhalación puede causar visión borrosa, glaucoma de ángulo estrecho o empeoramiento de esta afección o dolor ocular si el medicamento se rocía en los ojos.
figura 3 
6. Aspire (inhale) lentamente por la boca y al mismo tiempo rocíe el producto en la boca.
Para rociar el producto, presione firmemente una vez el bote contra la boquilla como se muestra en la Figura 4. Siga respirando profundamente.
Figura 4 
7. Contenga la respiración durante 10 segundos, retire la boquilla de su boca y exhale lentamente, como en la Figura 5.
Figura 5 
8. Espere aproximadamente 2 minutos, agite vigorosamente el inhalador durante al menos 10 segundos nuevamente (como se describe en el Paso 4) y repita los Pasos 5 a 7.
9. Vuelva a colocar la tapa antipolvo protectora naranja después de su uso.
10. Mantenga la boquilla limpia. Lavar con agua caliente. Si se usa jabón, enjuague bien con agua corriente. Seque bien antes de usar. Cuando esté seco, vuelva a colocar la tapa en la boquilla cuando no use el medicamento.
11. Lleve un registro del número de pulverizaciones utilizadas y deséchelas después de 200 pulverizaciones. Aunque el recipiente no esté vacío, no puede estar seguro de la cantidad de medicamento en cada atomización después de 200 atomizaciones.
12. Si la dosis recetada no le brinda alivio o si sus síntomas respiratorios empeoran, busque ayuda médica de inmediato.
Nota: La declaración con sangría a continuación es requerida por la Ley de Aire Limpio del gobierno federal para todos los productos que contienen o están fabricados con clorofluorocarbonos (CFC):
Este producto contiene tricloromonofluorometano (CFC-11), diclorodifluorometano (CFC-12) y diclorotetrafluoroetano (CFC-114), sustancias que dañan el medio ambiente al destruir el ozono en la atmósfera superior.
El contenido del aerosol para inhalación Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) está bajo presión. No perfore el recipiente. No use ni guarde cerca del calor o llama abierta. La exposición a temperaturas superiores a los 120 °F puede causar una explosión. Nunca arroje el recipiente al fuego o al incinerador.
Mantenga el aerosol de inhalación COMBIVENT fuera del alcance de los niños.
Evite rociar en los ojos.
Dirija las consultas médicas a: http://us.boehringer-ingelheim.com, (800) 542-6257 o (800) 459-9906 TTY.
Almacenar a 25°C (77°F); excursiones permitidas a 15°-30°C (59°-86°F) [ver Temperatura ambiente controlada por USP ]. Para obtener los mejores resultados, guarde el recipiente a temperatura ambiente antes de usarlo. Evite la humedad excesiva.