Xeloda 500mg Capecitabine Uso, efectos secundarios, resistencia y dosis. Precio en farmacia online. Medicamentos genericos sin receta.

¿Qué es Xeloda 500 mg y cómo se usa?

Xeloda es un medicamento recetado que se usa para tratar los síntomas de cánceres como el cáncer de colon, el cáncer colorrectal y el cáncer de mama. Xeloda se puede usar solo o con otros medicamentos.

Xeloda pertenece a una clase de medicamentos llamados antineoplásicos, antimetabolitos.

No se sabe si Xeloda 500 mg es seguro y efectivo en niños.

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de Xeloda 500 mg?

Xeloda puede causar efectos secundarios graves que incluyen:

  • fiebre por encima de 100.5 grados,
  • náuseas,
  • pérdida de apetito,
  • comer mucho menos de lo habitual,
  • vómitos (más de una vez en 24 horas),
  • diarrea intensa (más de 4 veces al día o durante la noche),
  • ampollas o úlceras en la boca,
  • encías rojas o hinchadas,
  • dificultad al tragar,
  • dolor, sensibilidad, enrojecimiento, hinchazón, ampollas o descamación de la piel de las manos o los pies,
  • sentir mucha sed o calor,
  • no poder orinar,
  • sudoración intensa,
  • piel caliente y seca,
  • dolor o presión en el pecho,
  • latidos irregulares del corazón,
  • dificultad para respirar,
  • hinchazón o aumento rápido de peso,
  • micción dolorosa o difícil,
  • hinchazón en los pies o los tobillos,
  • sensación de cansancio,
  • dificultad para respirar,
  • orina oscura,
  • heces de color arcilla,
  • coloración amarillenta de la piel o los ojos (ictericia),
  • fiebre u otros síntomas de la gripe,
  • tos,
  • llagas en la piel,
  • piel pálida,
  • moretones con facilidad,
  • sangrado inusual,
  • sentirse mareado,
  • ritmo cárdiaco elevado,
  • dolor de garganta,
  • hinchazón en la cara o la lengua,
  • ardiendo en tus ojos, y
  • dolor en la piel seguido de un sarpullido rojo o morado (especialmente en la cara o la parte superior del cuerpo) que causa ampollas y descamación

Obtenga ayuda médica de inmediato si tiene alguno de los síntomas mencionados anteriormente.

Los efectos secundarios más comunes de Xeloda 500 mg incluyen:

  • dolor de estómago,
  • estreñimiento,
  • malestar estomacal,
  • sensación de cansancio,
  • erupción cutánea leve y
  • entumecimiento u hormigueo en las manos o los pies

Informe al médico si tiene algún efecto secundario que le moleste o que no desaparezca.

Estos no son todos los posibles efectos secundarios de Xeloda. Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico.

Llame a su médico para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.

ADVERTENCIA

INTERACCIÓN XELODA-WARFARINA

Interacción con warfarina de 500 mg de XELODA: los pacientes que reciben capecitabina y anticoagulantes orales derivados de la cumarina deben controlar con frecuencia su respuesta anticoagulante (INR o tiempo de protrombina) para ajustar la dosis del anticoagulante en consecuencia. Se demostró una interacción farmacológica clínicamente importante de XELODA-warfarina en un ensayo de farmacología clínica [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS]. Se han notificado alteraciones de los parámetros de coagulación y/o hemorragia, incluida la muerte, en pacientes que toman XELODA 500 mg de forma concomitante con anticoagulantes derivados de la cumarina, como warfarina y fenprocumona. Los informes posteriores a la comercialización han mostrado aumentos clínicamente significativos en el tiempo de protrombina (PT) y el INR en pacientes que estaban estabilizados con anticoagulantes en el momento en que se introdujo XELODA 500 mg. Estos eventos ocurrieron dentro de varios días y hasta varios meses después de iniciar la terapia con XELODA 500 mg y, en algunos casos, dentro de 1 mes después de suspender XELODA. Estos eventos ocurrieron en pacientes con y sin metástasis hepáticas. La edad mayor de 60 años y el diagnóstico de cáncer predisponen de forma independiente a los pacientes a un mayor riesgo de coagulopatía.

DESCRIPCIÓN

XELODA (capecitabina) es un carbamato de fluoropirimidina con actividad antineoplásica. Es un profármaco sistémico administrado por vía oral de 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) que se convierte en 5-fluorouracilo.

El nombre químico de la capecitabina es 5'-desoxi-5-fluoro-N-[(pentiloxi) carbonil]-citidina y tiene un peso molecular de 359,35. La capecitabina tiene la siguiente fórmula estructural:

XELODA® (capecitabine) Structural Formula Illustration

La capecitabina es un polvo cristalino de color blanco a blanquecino con una solubilidad acuosa de 26 mg/ml a 20 °C.

XELODA se presenta en comprimidos recubiertos con película oblongos y biconvexos para administración oral. Cada comprimido de color melocotón claro contiene 150 mg de capecitabina y cada comprimido de color melocotón contiene 500 mg de capecitabina. Los ingredientes inactivos de XELODA incluyen: lactosa anhidra, croscarmelosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio y agua purificada. El recubrimiento de película de durazno o durazno claro contiene hidroxipropilmetilcelulosa, talco, dióxido de titanio y óxidos de hierro amarillo y rojo sintéticos.

INDICACIONES

Cáncer colonrectal

  • XELODA está indicado como agente único para el tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon tipo Dukes C que se han sometido a una resección completa del tumor primario cuando se prefiere el tratamiento con fluoropirimidina sola. XELODA 500 mg no fue inferior al 5fluorouracilo y la leucovorina (5-FU/LV) en cuanto a supervivencia libre de enfermedad (DFS). Los médicos deben considerar los resultados de los ensayos de quimioterapia combinada, que han mostrado una mejoría en la SLE y la SG, cuando prescriben XELODA 500 mg como agente único en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon Dukes' C.
  • XELODA 500 mg está indicado como tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma colorrectal metastásico cuando se prefiere el tratamiento con fluoropirimidina sola. La quimioterapia combinada ha mostrado un beneficio de supervivencia en comparación con 5-FU/LV solo. No se ha demostrado un beneficio de supervivencia sobre 5-FU/LV con la monoterapia de 500 mg de XELODA. No se ha estudiado adecuadamente el uso de XELODA en lugar de 5FU/LV en combinaciones para garantizar la seguridad o la preservación de la ventaja de supervivencia.

Cáncer de mama

  • XELODA en combinación con docetaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico después del fracaso de la quimioterapia previa que contiene antraciclinas.
  • La monoterapia de 500 mg de XELODA también está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico resistente tanto a paclitaxel como a un régimen de quimioterapia que contiene antraciclinas o resistentes a paclitaxel y para quienes no está indicada una terapia adicional con antraciclinas (p. ej., pacientes que han recibido dosis acumuladas de 400 mg/m2 de doxorrubicina o equivalentes de doxorrubicina). La resistencia se define como enfermedad progresiva durante el tratamiento, con o sin respuesta inicial, o recaída dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento con un régimen adyuvante que contiene antraciclinas.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Instrucciones de administración importantes

Las tabletas de XELODA deben tragarse enteras con agua dentro de los 30 minutos posteriores a una comida. XELODA 500 mg es un fármaco citotóxico. Siga los procedimientos especiales aplicables de manejo y eliminación.1 Si las tabletas de XELODA 500 mg deben cortarse o triturarse, debe hacerlo un profesional capacitado en el manejo seguro de medicamentos citotóxicos utilizando el equipo y los procedimientos de seguridad adecuados. La dosis de XELODA se calcula según el área de superficie corporal.

Dosis inicial estándar

Monoterapia (cáncer colorrectal metastásico, cáncer colorrectal adyuvante, cáncer de mama metastásico)

La dosis recomendada de XELODA es de 1250 mg/m2 administrados por vía oral dos veces al día (mañana y noche; equivalente a una dosis diaria total de 2500 mg/m2) durante 2 semanas seguidas de un período de descanso de 1 semana en ciclos de 3 semanas (ver ).

Se recomienda el tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon Dukes C durante un total de 6 meses [es decir, XELODA 1250 mg/m2 por vía oral dos veces al día durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana, administrado en ciclos de 3 semanas para un total de 8 ciclos (24 semanas)].

En combinación con docetaxel (cáncer de mama metastásico)

En combinación con docetaxel, la dosis recomendada de XELODA es de 1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de un período de descanso de 1 semana, en combinación con docetaxel a 75 mg/m2 en infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas. La premedicación, de acuerdo con la etiqueta de docetaxel, debe iniciarse antes de la administración de docetaxel para pacientes que reciben la combinación de XELODA más docetaxel. muestra la dosis diaria total de XELODA por área de superficie corporal y el número de tabletas que se deben tomar en cada dosis.

Directrices de gestión de dosis

General

Es posible que sea necesario individualizar la dosis de XELODA para optimizar el manejo del paciente. Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente por toxicidad y las dosis de XELODA 500 mg deben modificarse según sea necesario para adaptarse a la tolerancia individual del paciente al tratamiento [ver Estudios clínicos ]. La toxicidad debida a la administración de 500 mg de XELODA puede controlarse mediante tratamiento sintomático, interrupciones de la dosis y ajuste de la dosis de XELODA. Una vez que se ha reducido la dosis, no debe aumentarse en un momento posterior. Las dosis de XELODA 500 mg omitidas por toxicidad no se reemplazan ni se restablecen; en su lugar, el paciente debe reanudar los ciclos de tratamiento planificados.

Es posible que sea necesario reducir la dosis de fenitoína y la dosis de anticoagulantes derivados de la cumarina cuando cualquiera de los fármacos se administre de forma concomitante con XELODA [ver INTERACCIONES CON LA DROGAS ].

Monoterapia (cáncer colorrectal metastásico, cáncer colorrectal adyuvante, cáncer de mama metastásico)

Se recomienda el esquema de modificación de la dosis de XELODA como se describe a continuación (ver ) para el manejo de las reacciones adversas.

En combinación con docetaxel (cáncer de mama metastásico)

Las modificaciones de dosis de XELODA 500 mg por toxicidad deben realizarse de acuerdo con lo anterior para XELODA. Al comienzo de un ciclo de tratamiento, si está indicado retrasar el tratamiento con XELODA 500 mg o docetaxel, la administración de ambos agentes debe retrasarse hasta que se cumplan los requisitos para reiniciar ambos medicamentos.

El programa de reducción de dosis de docetaxel cuando se usa en combinación con XELODA para el tratamiento del cáncer de mama metastásico se muestra en la Tabla 3.

Ajuste de la dosis inicial en poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se recomienda ajustar la dosis inicial de XELODA 500 mg en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina = 51 a 80 ml/min [Cockroft y Gault, como se muestra a continuación]). En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina inicial = 30 a 50 ml/min), una reducción de la dosis al 75 % de la dosis inicial de XELODA cuando se usa como monoterapia o en combinación con docetaxel (de 1250 mg/m2 a 950 mg/m2 dos veces al día) se recomienda [ver Uso en poblaciones específicas y FARMACOLOGÍA CLÍNICA ]. Se recomienda un ajuste de dosis posterior como se describe en y (dependiendo del régimen) si un paciente desarrolla un evento adverso de grado 2 a 4 [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]. Las recomendaciones de ajuste de la dosis inicial para pacientes con insuficiencia renal moderada se aplican tanto a XELODA 500 mg en monoterapia como a XELODA 500 mg en combinación con docetaxel.

Ecuación de Cockroft y Gault:

Geriatría

Los médicos deben tener precaución al controlar los efectos de XELODA 500 mg en los ancianos. No hay suficientes datos disponibles para proporcionar una recomendación de dosificación.

CÓMO SUMINISTRADO

Fortalezas de las formas de dosificación

XELODA se presenta en comprimidos recubiertos con película oblongos y biconvexos para administración oral. Cada comprimido de color melocotón claro contiene 150 mg de capecitabina y cada comprimido de color melocotón contiene 500 mg de capecitabina.

150 miligramos

Color: melocotón claro Grabado: XELODA por un lado y 150 por el otro Los comprimidos de 150 mg se envasan en frascos de 60 ( CDN 0004-1100-20), empaquetado individualmente en una caja de cartón.

500 miligramos

Color: Melocotón Grabado: XELODA 500 mg por una cara y 500 por la otra Los comprimidos de 500 mg se envasan en frascos de 120 ( CDN 0004-1101-50), empaquetado individualmente en una caja de cartón.

Almacenamiento y manipulación

Almacenar a 25°C (77°F); excursiones permitidas a 15° a 30°C (59° a 86°F). [Consulte Temperatura ambiente controlada por la USP]. MANTENER BIEN CERRADO.

XELODA es un fármaco citotóxico. Siga los procedimientos especiales de manipulación y eliminación correspondientes.1 Cualquier producto no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales o los programas de devolución de medicamentos.

REFERENCIAS

1. “Medicamentos peligrosos de OSHA”. OSHA. http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html.

Distribuido por: Genentech USA, Inc. Miembro del Grupo Roche, 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080-4990. Revisado: mayo de 2021

EFECTOS SECUNDARIOS

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

Cáncer de colon adyuvante

muestra las reacciones adversas que ocurrieron en ≥5 % de los pacientes de un ensayo de fase 3 en pacientes con cáncer de colon Dukes C que recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio y tuvieron al menos una evaluación de seguridad. Un total de 995 pacientes fueron tratados con 1250 mg/m2 dos veces al día de XELODA 500 mg administrados durante 2 semanas seguidas de un período de descanso de 1 semana, y a 974 pacientes se les administró 5-FU y leucovorina (20 mg/m2 de leucovorina IV seguido de 425 mg/m2 IV en bolo de 5FU en los días 1-5 cada 28 días). La mediana de duración del tratamiento fue de 164 días para los pacientes tratados con capecitabina y de 145 días para los pacientes tratados con 5-FU/LV. Un total de 112 (11 %) y 73 (7 %) pacientes tratados con capecitabina y 5-FU/LV, respectivamente, interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Se produjeron un total de 18 muertes por todas las causas durante el estudio o dentro de los 28 días posteriores a la recepción del fármaco del estudio: 8 (0,8 %) pacientes asignados al azar a XELODA 500 mg y 10 (1,0 %) asignados al azar a 5-FU/LV.

muestra anomalías de laboratorio de grado 3/4 que ocurren en ≥1 % de los pacientes de un ensayo de fase 3 en pacientes con cáncer de colon Dukes C que recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio y tuvieron al menos una evaluación de seguridad.

Cáncer colorrectal metastásico

Monoterapia

muestra las reacciones adversas que ocurren en ≥5 % de los pacientes de la combinación de los dos ensayos de fase 3 en cáncer colorrectal metastásico de primera línea. Un total de 596 pacientes con cáncer colorrectal metastásico fueron tratados con 1250 mg/m2 dos veces al día de XELODA administrado durante 2 semanas seguidas de un período de descanso de 1 semana, y 593 pacientes recibieron 5-FU y leucovorina en el régimen de Mayo (20 mg/m2 de leucovorina IV seguido de 425 mg/m2 IV en bolo de 5-FU, en los días 1 a 5, cada 28 días). En la base de datos colorrectal agrupada, la mediana de la duración del tratamiento fue de 139 días para los pacientes tratados con capecitabina y de 140 días para los pacientes tratados con 5-FU/LV. Un total de 78 (13 %) y 63 (11 %) pacientes tratados con capecitabina y 5-FU/LV, respectivamente, interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas/enfermedad intercurrente. Se produjeron un total de 82 muertes por todas las causas durante el estudio o dentro de los 28 días posteriores a la recepción del fármaco del estudio: 50 (8,4 %) pacientes asignados al azar a XELODA 500 mg y 32 (5,4 %) asignados al azar a 5-FU/LV.

Cáncer de mama

En combinación con docetaxel

Los siguientes datos se muestran para el estudio de combinación con XELODA 500 mg y docetaxel en pacientes con cáncer de mama metastásico en y . En el brazo de combinación de XELODA y docetaxel, el tratamiento fue XELODA administrado por vía oral 1250 mg/m2 dos veces al día como terapia intermitente (2 semanas de tratamiento seguidas de 1 semana sin tratamiento) durante al menos 6 semanas y docetaxel administrado como una infusión intravenosa de 1 hora en una dosis de 75 mg/m2 el primer día de cada ciclo de 3 semanas durante al menos 6 semanas. En el brazo de monoterapia, docetaxel se administró como una infusión intravenosa de 1 hora a una dosis de 100 mg/m2 el primer día de cada ciclo de 3 semanas durante al menos 6 semanas. La duración media del tratamiento fue de 129 días en el brazo de combinación y de 98 días en el brazo de monoterapia. Un total de 66 pacientes (26 %) en el brazo de combinación y 49 (19 %) en el brazo de monoterapia se retiraron del estudio debido a reacciones adversas. El porcentaje de pacientes que requirieron reducciones de dosis debido a reacciones adversas fue del 65 % en el brazo de combinación y del 36 % en el brazo de monoterapia. El porcentaje de pacientes que requirieron interrupciones del tratamiento debido a reacciones adversas en el brazo de combinación fue del 79%. Las interrupciones del tratamiento fueron parte del esquema de modificación de la dosis para el grupo de terapia combinada, pero no para los pacientes tratados con monoterapia con docetaxel.

Monoterapia

Los siguientes datos se muestran para el estudio en pacientes con cáncer de mama en estadio IV que recibieron una dosis de 1250 mg/m2 administrada dos veces al día durante 2 semanas seguidas de un período de descanso de 1 semana. La duración media del tratamiento fue de 114 días. Un total de 13 de 162 pacientes (8 %) interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas/enfermedad intercurrente.

Eventos adversos clínicamente relevantes en

Los eventos adversos clínicamente relevantes informados en

Monoterapia (cáncer colorrectal metastásico, cáncer colorrectal adyuvante, cáncer de mama metastásico)

Gastrointestinal: distensión abdominal, disfagia, proctalgia, ascitis (0,1%), úlcera gástrica (0,1%), íleo (0,3%), dilatación tóxica del intestino, gastroenteritis (0,1%)

Piel y subcutáneo.: trastorno de las uñas (0,1 %), aumento de la sudoración (0,1 %), reacción de fotosensibilidad (0,1 %), ulceración de la piel, prurito, síndrome de recuerdo de la radiación (0,2 %)

General: dolor torácico (0,2 %), enfermedad seudogripal, sofocos, dolor (0,1 %), ronquera, irritabilidad, dificultad para caminar, sed, masa torácica, colapso, fibrosis (0,1 %), hemorragia, edema, sedación

Neurológico: insomnio, ataxia (0,5 %), temblor, disfasia, encefalopatía (0,1 %), coordinación anormal, disartria, pérdida del conocimiento (0,2 %), alteración del equilibrio

Metabolismo: aumento de peso, caquexia (0,4 %), hipertrigliceridemia (0,1 %), hipopotasemia, hipomagnesemia

Ojo: conjuntivitis

Respiratorio: tos (0,1 %), epistaxis (0,1 %), asma (0,2 %), hemoptisis, dificultad respiratoria (0,1 %), disnea

Cardíaco: taquicardia (0,1 %), bradicardia, fibrilación auricular, extrasístoles ventriculares, extrasístoles, miocarditis (0,1 %), derrame pericárdico

Infecciones: laringitis (1,0 %), bronquitis (0,2 %), neumonía (0,2 %), bronconeumonía (0,2 %), queratoconjuntivitis, sepsis (0,3 %), infecciones fúngicas (incluida la candidiasis) (0,2 %)

Musculoesquelético: mialgia, dolor óseo (0,1 %), artritis (0,1 %), debilidad muscular

Sanguíneo y Linfático: leucopenia (0,2 %), trastorno de la coagulación (0,1 %), depresión de la médula ósea (0,1 %), púrpura trombocitopénica idiopática (1,0 %), pancitopenia (0,1 %)

Vascular: hipotensión (0,2 %), hipertensión (0,1 %), linfedema (0,1 %), embolia pulmonar (0,2 %), accidente cerebrovascular (0,1 %)

Psiquiátrico: depresión, confusión (0,1%)

Renal: insuficiencia renal (0,6%)

Oído: vértigo

hepatobiliar: fibrosis hepática (0,1 %), hepatitis (0,1 %), hepatitis colestásica (0,1 %), pruebas de función hepática anormales

Sistema inmunitario: hipersensibilidad al fármaco (0,1 %)

XELODA 500 mg en combinación con docetaxel (cáncer de mama metastásico)

Gastrointestinal: íleo (0,4 %), enterocolitis necrosante (0,4 %), úlcera esofágica (0,4 %), diarrea hemorrágica (0,8 %)

Neurológico: ataxia (0,4 %), síncope (1,2 %), pérdida del gusto (0,8 %), polineuropatía (0,4 %), migraña (0,4 %)

Cardíaco: taquicardia supraventricular (0,4%)

Infección: sepsis neutropénica (2,4 %), sepsis (0,4 %), bronconeumonía (0,4 %) sangre y

Linfático: agranulocitosis (0,4%), disminución de protrombina (0,4%)

Vascular: hipotensión (1,2%), flebitis venosa y tromboflebitis (0,4%), hipotensión postural (0,8%)

Renal: insuficiencia renal (0,4%)

hepatobiliar: ictericia (0,4 %), pruebas de función hepática anormales (0,4 %), insuficiencia hepática (0,4 %), coma hepático (0,4 %), hepatotoxicidad (0,4 %)

Sistema inmunitario: hipersensibilidad (1,2%)

Experiencia posterior a la comercialización

Se han observado las siguientes reacciones adversas en el entorno posterior a la comercialización: angioedema, insuficiencia hepática, estenosis del conducto lagrimal, insuficiencia renal aguda secundaria a deshidratación, incluido el desenlace fatal [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ], lupus eritematoso cutáneo, trastornos de la córnea que incluyen queratitis, leucoencefalopatía tóxica, reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ], el síndrome de pies y manos persistente o grave puede conducir eventualmente a la pérdida de las huellas dactilares [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]

En casos de exposición a tabletas trituradas de XELODA de 500 mg, se informaron las siguientes reacciones adversas: irritación e hinchazón de los ojos, erupción cutánea, diarrea, parestesia, dolor de cabeza, irritación gástrica, vómitos y náuseas.

INTERACCIONES CON LA DROGAS

Interacciones fármaco-fármaco

anticoagulantes

Se han informado alteraciones de los parámetros de coagulación y/o sangrado en pacientes que toman XELODA 500 mg de forma concomitante con anticoagulantes derivados de la cumarina, como warfarina y fenprocumon [ver CUADRO DE ADVERTENCIA ]. Estos eventos ocurrieron dentro de varios días y hasta varios meses después de iniciar la terapia con XELODA 500 mg y, en algunos casos, dentro de 1 mes después de suspender XELODA. Estos eventos ocurrieron en pacientes con y sin metástasis hepáticas. En un estudio de interacción farmacológica con la administración de una dosis única de warfarina, hubo un aumento significativo en el AUC medio de la S-warfarina [ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ]. El valor máximo observado de INR aumentó en un 91 %. Esta interacción probablemente se deba a una inhibición del citocromo P450 2C9 por capecitabina y/o sus metabolitos.

fenitoína

El nivel de fenitoína debe controlarse cuidadosamente en pacientes que toman XELODA 500 mg y es posible que sea necesario reducir la dosis de fenitoína [ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ]. Los informes posteriores a la comercialización indican que algunos pacientes que recibieron XELODA 500 mg y fenitoína tuvieron toxicidad asociada con niveles elevados de fenitoína. No se han realizado estudios formales de interacción farmacológica con fenitoína, pero se supone que el mecanismo de interacción es la inhibición de la isoenzima CYP2C9 por capecitabina y/o sus metabolitos.

leucovorina

La concentración de 5-fluorouracilo aumenta y su toxicidad puede aumentar con la leucovorina. Se han informado muertes por enterocolitis grave, diarrea y deshidratación en pacientes de edad avanzada que reciben leucovorina y fluorouracilo semanalmente.

Sustratos CYP2C9

Aparte de la warfarina, no se han realizado estudios formales de interacción farmacológica entre XELODA y otros sustratos de CYP2C9. Se debe tener cuidado cuando se coadministra XELODA con sustratos de CYP2C9.

alopurinol

El uso concomitante con alopurinol puede disminuir la concentración de los metabolitos activos de capecitabina [ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ], que puede disminuir la eficacia de XELODA. Evite el uso de alopurinol durante el tratamiento con XELODA.

Interacción fármaco-alimento

Se demostró que los alimentos reducen tanto la tasa como el grado de absorción de capecitabina [ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ]. En todos los ensayos clínicos, se indicó a los pacientes que administraran XELODA 500 mg dentro de los 30 minutos posteriores a una comida. Se recomienda que XELODA se administre con alimentos [ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ].

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

coagulopatía

Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con capecitabina y anticoagulantes orales derivados de la cumarina deben controlar de cerca su respuesta anticoagulante (INR o tiempo de protrombina) con gran frecuencia y la dosis del anticoagulante debe ajustarse en consecuencia [ver CUADRO DE ADVERTENCIA y INTERACCIONES CON LA DROGAS ].

Diarrea

XELODA 500mg puede inducir diarrea, a veces severa. Los pacientes con diarrea severa deben ser monitoreados cuidadosamente y recibir reemplazo de líquidos y electrolitos si se deshidratan. En 875 pacientes con cáncer de mama o colorrectal metastásico que recibieron monoterapia con XELODA, la mediana de tiempo hasta la primera aparición de diarrea de grado 2 a 4 fue de 34 días (rango de 1 a 369 días). La mediana de duración de la diarrea de grado 3 a 4 fue de 5 días. La diarrea de grado 2 del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC) se define como un aumento de 4 a 6 deposiciones/día o deposiciones nocturnas, la diarrea de grado 3 como un aumento de 7 a 9 deposiciones/día o incontinencia y malabsorción, y la diarrea de grado 4 como un aumento de ≥10 deposiciones/día o diarrea muy sanguinolenta o la necesidad de soporte parenteral. Si se presenta diarrea de grado 2, 3 o 4, se debe interrumpir inmediatamente la administración de XELODA hasta que la diarrea se resuelva o disminuya en intensidad a grado 1 [ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ]. Se recomiendan los tratamientos antidiarreicos estándar (p. ej., loperamida).

Se ha informado enterocolitis necrosante (tiflitis).

Cardiotoxicidad

La cardiotoxicidad observada con XELODA 500 mg incluye infarto de miocardio/isquemia, angina, arritmias, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, muerte súbita, cambios electrocardiográficos y cardiomiopatía. Estas reacciones adversas pueden ser más comunes en pacientes con antecedentes de enfermedad arterial coronaria.

Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa

Según los informes posteriores a la comercialización, los pacientes con ciertas mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen DPD que resultan en una ausencia completa o casi completa de actividad DPD tienen un mayor riesgo de aparición temprana de toxicidad aguda y reacciones adversas graves, potencialmente mortales o fatales. reacciones causadas por XELODA (p. ej., mucositis, diarrea, neutropenia y neurotoxicidad). Los pacientes con actividad parcial de DPD también pueden tener un mayor riesgo de reacciones adversas graves, potencialmente mortales o fatales causadas por XELODA.

Suspenda o suspenda permanentemente XELODA 500 mg según la evaluación clínica del inicio, la duración y la gravedad de las toxicidades observadas en pacientes con evidencia de toxicidad aguda de inicio temprano o inusualmente grave, que puede indicar una ausencia total o casi total de actividad de DPD. No se ha demostrado que ninguna dosis de XELODA sea segura para pacientes con ausencia total de actividad de DPD. No hay datos suficientes para recomendar una dosis específica en pacientes con actividad parcial de DPD medida por cualquier prueba específica.

Deshidratación e Insuficiencia Renal

Se ha observado deshidratación y puede causar insuficiencia renal aguda que puede ser fatal. Los pacientes con función renal comprometida preexistente o que están recibiendo XELODA concomitantemente con agentes nefrotóxicos conocidos tienen un mayor riesgo. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea pueden deshidratarse rápidamente. Vigilar a los pacientes cuando se administre XELODA 500 mg para prevenir y corregir la deshidratación al inicio. Si se produce deshidratación de grado 2 (o superior), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con XELODA y corregir la deshidratación. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que el paciente esté rehidratado y se hayan corregido o controlado las causas desencadenantes. Se deben aplicar modificaciones de dosis para el evento adverso desencadenante según sea necesario [ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ].

Los pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio requieren una reducción de la dosis [ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ]. Los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada al inicio deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar reacciones adversas. Se recomienda la interrupción inmediata de la terapia con ajustes de dosis subsiguientes si un paciente desarrolla un evento adverso de grado 2 a 4 como se describe en [ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN , Uso en poblaciones específicas , y FARMACOLOGÍA CLÍNICA ].

Toxicidad embriofetal

Según los hallazgos de los estudios de reproducción en animales y su mecanismo de acción, XELODA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada [ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ]. Los datos disponibles limitados no son suficientes para informar el uso de XELODA 500 mg en mujeres embarazadas. En estudios de reproducción animal, la administración de capecitabina a animales preñados durante el período de organogénesis causó embrioletalidad y teratogenicidad en ratones y embrioletalidad en monos a 0,2 y 0,6 veces la exposición (AUC) en pacientes que recibieron la dosis recomendada respectivamente [ver Uso en poblaciones específicas ]. Informar a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto. Aconseje a las mujeres con potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de XELODA [ver Uso en poblaciones específicas ].

Toxicidad mucocutánea y dermatológica

Se pueden producir reacciones mucocutáneas graves, algunas con desenlace mortal, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) en pacientes tratados con XELODA [ver REACCIONES ADVERSAS ]. XELODA 500 mg debe suspenderse permanentemente en pacientes que experimenten una reacción mucocutánea grave posiblemente atribuible al tratamiento con XELODA.

El síndrome de manos y pies (eritrodisestesia palmar-plantar o eritema acral inducido por quimioterapia) es una toxicidad cutánea. La mediana de tiempo hasta el inicio fue de 79 días (rango de 11 a 360 días) con un rango de gravedad de grados 1 a 3 para pacientes que recibieron monoterapia con XELODA 500 mg en el entorno metastásico. El grado 1 se caracteriza por cualquiera de los siguientes: entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, hinchazón indolora o eritema de las manos y/o los pies y/o malestar que no interrumpe las actividades normales. El síndrome de manos y pies de grado 2 se define como eritema doloroso e hinchazón de las manos y/o los pies y/o malestar que afecta las actividades de la vida diaria del paciente. El síndrome de manos y pies de grado 3 se define como descamación húmeda, ulceración, formación de ampollas o dolor intenso en las manos y/o los pies y/o molestias graves que impiden al paciente trabajar o realizar actividades de la vida diaria. El síndrome de pies y manos persistente o grave (grado 2 y superior) puede conducir eventualmente a la pérdida de huellas dactilares, lo que podría afectar la identificación del paciente. Si se presenta el síndrome de manos y pies de grado 2 o 3, se debe interrumpir la administración de XELODA hasta que el evento se resuelva o disminuya en intensidad a grado 1. Después del síndrome de manos y pies de grado 3, se deben disminuir las dosis subsiguientes de XELODA 500 mg [ ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ].

hiperbilirrubinemia

En 875 pacientes con cáncer de mama o colorrectal metastásico que recibieron al menos una dosis de XELODA 1250 mg/m2 dos veces al día como monoterapia durante 2 semanas seguida de un período de descanso de 1 semana, se produjo hiperbilirrubinemia de grado 3 (1,5-3 x ULN) en 15,2 % (n=133) de los pacientes y se produjo hiperbilirrubinemia de grado 4 (>3 x LSN) en el 3,9 % (n=34) de los pacientes. De 566 pacientes que tenían metástasis hepáticas al inicio y 309 pacientes sin metástasis hepáticas al inicio, se produjo hiperbilirrubinemia de grado 3 o 4 en el 22,8 % y el 12,3 %, respectivamente. De los 167 pacientes con hiperbilirrubinemia de grado 3 o 4, el 18,6 % (n=31) también tuvo elevaciones posbasales (grados 1 a 4, sin elevaciones al inicio) de la fosfatasa alcalina y el 27,5 % (n=46) tuvieron elevaciones posbasales de las transaminasas al en cualquier momento (no necesariamente concurrente). La mayoría de estos pacientes, el 64,5 % (n=20) y el 71,7 % (n=33), presentaban metástasis hepáticas al inicio del estudio. Además, el 57,5 % (n=96) y el 35,3 % (n=59) de los 167 pacientes tenían elevaciones (grados 1 a 4) tanto antes como después del inicio en la fosfatasa alcalina o las transaminasas, respectivamente. Solo el 7,8 % (n=13) y el 3,0 % (n=5) tenían elevaciones de grado 3 o 4 en la fosfatasa alcalina o las transaminasas.

En los 596 pacientes tratados con XELODA 500 mg como terapia de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, la incidencia de hiperbilirrubinemia de grado 3 o 4 fue similar a la base de datos de seguridad de ensayos clínicos generales de XELODA 500 mg en monoterapia. La mediana del tiempo de aparición de la hiperbilirrubinemia de grado 3 o 4 en la población con cáncer colorrectal fue de 64 días y la mediana de la bilirrubina total aumentó de 8 μm/L al inicio a 13 μm/L durante el tratamiento con XELODA. De los 136 pacientes con cáncer colorrectal con hiperbilirrubinemia de grado 3 o 4, 49 pacientes tenían hiperbilirrubinemia de grado 3 o 4 como último valor medido, de los cuales 46 tenían metástasis hepáticas al inicio del estudio.

En 251 pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron una combinación de XELODA 500 mg y docetaxel, se produjo hiperbilirrubinemia de grado 3 (1,5 a 3 x LSN) en el 7 % (n=17) y se produjo hiperbilirrubinemia de grado 4 (>3 x LSN) en el 2 %. (n=5).

Si se producen elevaciones de bilirrubina de grado 3 o 4 relacionadas con el fármaco, se debe interrumpir inmediatamente la administración de XELODA 500 mg hasta que la hiperbilirrubinemia disminuya a ≤3,0 X LSN [consulte las modificaciones de dosis recomendadas en DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ].

hematológico

En 875 pacientes con cáncer de mama o colorrectal metastásico que recibieron una dosis de 1250 mg/m2 administrada dos veces al día como monoterapia durante 2 semanas seguidas de un período de descanso de 1 semana, el 3,2 %, el 1,7 % y el 2,4 % de los pacientes tenían grado 3 o 4 neutropenia, trombocitopenia o disminución de la hemoglobina, respectivamente. En 251 pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron una dosis de XELODA en combinación con docetaxel, el 68 % tenía neutropenia de grado 3 o 4, el 2,8 % tenía trombocitopenia de grado 3 o 4 y el 9,6 % tenía anemia de grado 3 o 4.

Los pacientes con recuentos iniciales de neutrófilos

Pacientes geriátricos

Los pacientes ≥80 años pueden experimentar una mayor incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4. En 875 pacientes con cáncer de mama o colorrectal metastásico que recibieron monoterapia con XELODA 500 mg, el 62 % de los 21 pacientes ≥80 años tratados con XELODA 500 mg experimentaron un evento adverso de grado 3 o 4 relacionado con el tratamiento: diarrea en 6 (28,6 %) , náuseas en 3 (14,3 %), síndrome mano-pie en 3 (14,3 %) y vómitos en 2 (9,5 %) pacientes. Entre los 10 pacientes de 70 años de edad y mayores (ningún paciente tenía >80 años de edad) tratados con XELODA 500 mg en combinación con docetaxel, el 30 % (3 de 10) de los pacientes experimentaron diarrea y estomatitis de grado 3 o 4, y 40 % (4 de 10) experimentaron síndrome de manos y pies de grado 3.

Entre los 67 pacientes ≥60 años que recibieron XELODA en combinación con docetaxel, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado 3 o 4, reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento, retiros debido a reacciones adversas, interrupciones del tratamiento debido a reacciones adversas y tratamiento las interrupciones dentro de los primeros dos ciclos de tratamiento fue mayor que en el grupo de pacientes

En 995 pacientes que recibieron XELODA como terapia adyuvante para el cáncer de colon tipo C de Dukes después de la resección del tumor primario, el 41 % de los 398 pacientes ≥65 años tratados con XELODA experimentó un evento adverso de grado 3 o 4 relacionado con el tratamiento: mano y -síndrome del pie en 75 (18,8%), diarrea en 52 (13,1%), estomatitis en 12 (3,0%), neutropenia/granulocitopenia en 11 (2,8%), vómitos en 6 (1,5%) y náuseas en 5 (1,3 %) pacientes. En pacientes ≥65 años de edad (toda la población aleatorizada; capecitabina 188 pacientes, 5-FU/LV 208 pacientes) tratados por cáncer de colon Dukes C después de la resección del tumor primario, los cocientes de riesgos instantáneos para la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global para XELODA comparado con 5-FU/LV fue 1,01 (IC del 95 %: 0,80 a 1,27) y 1,04 (IC del 95 %: 0,79 a 1,37), respectivamente.

insuficiencia hepática

Los pacientes con disfunción hepática de leve a moderada debido a metástasis hepáticas deben ser monitoreados cuidadosamente cuando se administre XELODA. Se desconoce el efecto de la disfunción hepática grave en la eliminación de XELODA [ver Uso en poblaciones específicas y FARMACOLOGÍA CLÍNICA ].

Combinación con otras drogas

No se ha estudiado adecuadamente el uso de XELODA en combinación con irinotecán.

Información de asesoramiento para pacientes

Aconseje al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA ( INFORMACIÓN DEL PACIENTE ).

Diarrea

Informe a los pacientes que experimentan diarrea de grado 2 (un aumento de 4 a 6 deposiciones/día o deposiciones nocturnas) o mayor o que experimentan diarrea sanguinolenta intensa con dolor abdominal intenso y fiebre que dejen de tomar XELODA. Aconseje a los pacientes sobre el uso de tratamientos antidiarreicos (p. ej., loperamida) para controlar la diarrea [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ].

Cardiotoxicidad

Aconseje a los pacientes sobre el riesgo de cardiotoxicidad y que se comuniquen de inmediato con su proveedor de atención médica o que vayan a una sala de emergencias por un nuevo dolor en el pecho, dificultad para respirar, mareos o aturdimiento [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ].

Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa

Aconseje a los pacientes que notifiquen a su proveedor de atención médica si tienen una deficiencia conocida de DPD. Informe a los pacientes si tienen una ausencia completa o casi completa de la actividad de la DPD que corren un mayor riesgo de aparición temprana de toxicidad aguda y reacciones adversas graves, potencialmente mortales o mortales causadas por XELODA (p. ej., mucositis, diarrea, neutropenia y neurotoxicidad) [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ].

Deshidratación e Insuficiencia Renal

Indique a los pacientes que experimenten deshidratación de grado 2 o superior (líquidos intravenosos indicados ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ].

Instrucciones de administración importantes

Aconseje a los pacientes que traguen las tabletas de XELODA de 500 mg enteras con agua dentro de los 30 minutos posteriores a una comida. Aconseje a los pacientes y cuidadores que no trituren ni corten las tabletas de XELODA. Aconseje a los pacientes que si no pueden tragar las tabletas enteras de XELODA, informen a su proveedor de atención médica [ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ].

Hipersensibilidad y angioedema

Advierta a los pacientes que XELODA puede causar reacciones de hipersensibilidad graves y angioedema. Aconseje a los pacientes con hipersensibilidad conocida a la capecitabina o al 5-fluorouracilo que informen a su proveedor de atención médica [ver CONTRAINDICACIONES ]. Indique a los pacientes que desarrollan reacciones de hipersensibilidad o síntomas mucocutáneos (p. ej., urticaria, sarpullido, eritema, prurito o hinchazón de la cara, los labios, la lengua o la garganta que les dificulta tragar o respirar) que dejen de tomar XELODA y que se comuniquen de inmediato con su proveedor de atención médica. o para ir a una sala de emergencias. [ver REACCIONES ADVERSAS ].

Náuseas

Indique a los pacientes que experimentan náuseas de grado 2 (disminución significativa de la ingesta de alimentos pero pueden comer de forma intermitente) o más, que dejen de tomar XELODA 500 mg de inmediato y que se comuniquen con su proveedor de atención médica para el control de las náuseas [ver REACCIONES ADVERSAS ].

vómitos

Indique a los pacientes que experimenten vómitos de grado 2 (de 2 a 5 episodios en un período de 24 horas) o más que dejen de tomar XELODA de inmediato y que se comuniquen con su proveedor de atención médica para el control de los vómitos [ver REACCIONES ADVERSAS ].

Síndrome de pies y manos

Indique a los pacientes que experimenten síndrome de manos y pies de grado 2 (eritema doloroso e hinchazón de manos y/o pies y/o molestias que afectan las actividades de la vida diaria de los pacientes) o mayor que dejen de tomar XELODA 500 mg inmediatamente y que se comuniquen con su proveedor de atención médica . Informe a los pacientes que se recomienda iniciar un tratamiento sintomático, y que el síndrome de manos y pies puede provocar la pérdida de huellas dactilares, lo que podría afectar la identificación personal [ver REACCIONES ADVERSAS ].

Estomatitis

Informe a los pacientes que experimentan estomatitis de grado 2 (eritema doloroso, edema o úlceras en la boca o la lengua, pero que pueden comer) o mayor que dejen de tomar XELODA de inmediato y que se comuniquen con su proveedor de atención médica [ver REACCIONES ADVERSAS ].

Fiebre y Neutropenia

Informe a los pacientes que desarrollen fiebre de 100.5 °F o más u otra evidencia de posible infección que se comuniquen con su proveedor de atención médica [ver REACCIONES ADVERSAS ].

Toxicidad embriofetal

Aconseje a las mujeres con potencial reproductivo sobre el riesgo potencial para el feto y que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con XELODA 500 mg y durante 6 meses después de la última dosis. Aconseje a las mujeres que informen a su proveedor de atención médica sobre un embarazo conocido o sospechado [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES , Uso en poblaciones específicas ].

Aconseje a los pacientes masculinos con parejas femeninas con potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con XELODA 500 mg y durante 3 meses después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas ].

Lactancia

Aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con XELODA 500 mg y durante 2 semanas después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas ].

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro De La Fertilidad

No se han realizado estudios adecuados que investiguen el potencial carcinogénico de la capecitabina. Capecitabina no fue mutagénica in vitro para bacterias (prueba de Ames) o células de mamíferos (ensayo de mutación del gen V79/HPRT de hámster chino). La capecitabina fue clastogénica in vitro para los linfocitos de sangre periférica humana, pero no clastogénica in vivo para la médula ósea de ratón (prueba de micronúcleos). El fluorouracilo causa mutaciones en bacterias y levaduras. El fluorouracilo también causa anomalías cromosómicas en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo.

En estudios de fertilidad y desempeño reproductivo general en ratones hembra, dosis orales de capecitabina de 760 mg/kg/día (alrededor de 2300 mg/m2/día) alteraron el estro y, en consecuencia, causaron una disminución de la fertilidad. En ratones que quedaron embarazadas, ningún feto sobrevivió a esta dosis. La alteración del estro fue reversible. En los hombres, esta dosis provocó cambios degenerativos en los testículos, incluidas disminuciones en el número de espermatocitos y espermátidas. En estudios farmacocinéticos separados, esta dosis en ratones produjo valores de AUC de 5'-DFUR aproximadamente 0,7 veces los valores correspondientes en pacientes a los que se administró la dosis diaria recomendada.

Uso en poblaciones específicas

El embarazo

Resumen de riesgos

Con base en los hallazgos de los estudios de reproducción animal y su mecanismo de acción, XELODA 500 mg puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada [ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ]. Los limitados datos disponibles en humanos no son suficientes para informar el riesgo asociado con el fármaco durante el embarazo. En estudios de reproducción animal, la administración de capecitabina a animales preñados durante el período de organogénesis causó letalidad embrionaria y teratogenicidad en ratones y letalidad embrionaria en monos a 0,2 y 0,6 veces la exposición (AUC) en pacientes que recibieron la dosis recomendada respectivamente [ver Datos ]. Informar a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto.

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4 % y del 15 al 20 %, respectivamente.

Datos

Datos de animales

La administración oral de capecitabina a ratones preñados durante el período de organogénesis a una dosis de 198 mg/kg/día provocó malformaciones y letalidad embrionaria. En estudios farmacocinéticos separados, esta dosis en ratones produjo valores de AUC de 5'-DFUR que fueron aproximadamente 0,2 veces los valores de AUC en pacientes a los que se les administró la dosis diaria recomendada. Las malformaciones en ratones incluyeron paladar hendido, anoftalmía, microftalmía, oligodactilia, polidactilia, sindactilia, cola torcida y dilatación de los ventrículos cerebrales. La administración oral de capecitabina a monas preñadas durante el período de organogénesis a una dosis de 90 mg/kg/día causó letalidad fetal. Esta dosis produjo valores de AUC de 5'-DFUR que fueron aproximadamente 0,6 veces los valores de AUC en pacientes a los que se administró la dosis diaria recomendada.

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay información sobre la presencia de capecitabina en la leche humana, o sobre sus efectos sobre la producción de leche o el lactante. Los metabolitos de capecitabina estaban presentes en la leche de ratones lactantes [ver Datos ]. Debido al potencial de reacciones adversas graves por exposición a capecitabina en lactantes, aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con XELODA 500 mg y durante 2 semanas después de la dosis final.

Datos

Los ratones lactantes que recibieron una dosis oral única de capecitabina excretaron cantidades significativas de metabolitos de capecitabina en la leche.

Hembras y machos con potencial reproductivo

Pruebas de embarazo

Se recomiendan pruebas de embarazo para mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar XELODA.

Anticoncepción

Hembras

XELODA 500 mg puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada [ver El embarazo ]. Aconseje a las mujeres con potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la dosis final de XELODA.

machos

En función de los hallazgos de toxicidad genética, aconseje a los pacientes masculinos con parejas femeninas con potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la dosis final de XELODA [ver Toxicología no clínica ].

Esterilidad

Basado en estudios en animales, XELODA puede afectar la fertilidad en hembras y machos con potencial reproductivo [ver Toxicología no clínica ].

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de XELODA en pacientes pediátricos. No se demostró ningún beneficio clínico en dos ensayos de un solo brazo en pacientes pediátricos con gliomas del tronco encefálico recién diagnosticados y gliomas de alto grado. En ambos ensayos, los pacientes pediátricos recibieron una formulación pediátrica de capecitabina en investigación de forma concomitante con y después de completar la radioterapia (dosis total de 5580 cGy en fracciones de 180 cGy). La biodisponibilidad relativa de la formulación en investigación a XELODA 500 mg fue similar.

El primer ensayo se llevó a cabo en 22 pacientes pediátricos (mediana de edad de 8 años, rango de 5 a 17 años) con gliomas de tronco encefálico difusos intrínsecos no diseminados recién diagnosticados y gliomas de alto grado. En la parte de búsqueda de dosis del ensayo, los pacientes recibieron capecitabina con radioterapia concomitante en dosis que oscilaron entre 500 mg/m2 y 850 mg/m2 cada 12 horas durante un máximo de 9 semanas. Después de un descanso de 2 semanas, los pacientes recibieron 1250 mg/m2 de capecitabina cada 12 horas los días 1 a 14 de un ciclo de 21 días hasta por 3 ciclos. La dosis máxima tolerada (DMT) de capecitabina administrada concomitantemente con radioterapia fue de 650 mg/m2 cada 12 horas. Las principales toxicidades limitantes de la dosis fueron la eritrodisestesia palmar-plantar y la elevación de la alanina aminotransferasa (ALT).

El segundo ensayo se realizó en 34 pacientes pediátricos adicionales con gliomas intrínsecos difusos del tronco encefálico no diseminados recientemente diagnosticados (mediana de edad 7 años, rango 3-16 años) y 10 pacientes pediátricos que recibieron la MTD de capecitabina en el ensayo de búsqueda de dosis y cumplieron los criterios de elegibilidad para este ensayo. Todos los pacientes recibieron 650 mg/m2 de capecitabina cada 12 horas con radioterapia concomitante hasta por 9 semanas. Después de un descanso de 2 semanas, los pacientes recibieron 1250 mg/m2 de capecitabina cada 12 horas los días 1 a 14 de un ciclo de 21 días hasta por 3 ciclos.

No hubo mejoría en la tasa de supervivencia libre de progresión de un año y la tasa de supervivencia general de un año en pacientes pediátricos con gliomas intrínsecos del tronco encefálico recién diagnosticados que recibieron capecitabina en relación con una población similar de pacientes pediátricos que participaron en otros ensayos clínicos.

El perfil de reacciones adversas de capecitabina fue consistente con el perfil de reacciones adversas conocido en adultos, con la excepción de anomalías de laboratorio que ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes pediátricos. Las anormalidades de laboratorio informadas con mayor frecuencia (incidencia por paciente ≥40%) fueron aumento de ALT (75%), linfocitopenia (73%), leucopenia (73%), hipopotasemia (68%), trombocitopenia (57%), hipoalbuminemia (55%). %), neutropenia (50%), hematocrito bajo (50%), hipocalcemia (48%), hipofosfatemia (45%) e hiponatremia (45%).

Uso geriátrico

Los médicos deben prestar especial atención al control de los efectos adversos de XELODA 500 mg en los ancianos [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ].

insuficiencia hepática

Tenga cuidado cuando los pacientes con disfunción hepática de leve a moderada debido a metástasis hepáticas sean tratados con XELODA. Se desconoce el efecto de la disfunción hepática grave en XELODA [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y FARMACOLOGÍA CLÍNICA ].

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina = 30 a 50 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina CONTRAINDICACIONES , ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES , DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN , y FARMACOLOGÍA CLÍNICA ].

SOBREDOSIS

Las manifestaciones de una sobredosis aguda incluirían náuseas, vómitos, diarrea, irritación y sangrado gastrointestinal y depresión de la médula ósea. El tratamiento médico de la sobredosis debe incluir intervenciones médicas de apoyo habituales destinadas a corregir las manifestaciones clínicas que se presentan. Aunque no se ha informado experiencia clínica con el uso de diálisis como tratamiento para la sobredosis de 500 mg de XELODA, la diálisis puede ser beneficiosa para reducir las concentraciones circulantes de 5'-DFUR, un metabolito de bajo peso molecular del compuesto original.

Las dosis únicas de XELODA de 500 mg no fueron letales para ratones, ratas y monos en dosis de hasta 2000 mg/kg (2,4, 4,8 y 9,6 veces la dosis diaria recomendada en humanos en mg/m2).

CONTRAINDICACIONES

Insuficiencia Renal Severa

XELODA está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min [Cockroft y Gault]) [ver Uso en poblaciones específicas y FARMACOLOGÍA CLÍNICA ].

Hipersensibilidad

XELODA 500 mg está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la capecitabina oa cualquiera de sus componentes. XELODA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al 5fluorouracilo.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Las enzimas convierten la capecitabina en 5-fluorouracilo (5-FU) in vivo. Tanto las células normales como las tumorales metabolizan el 5-FU a monofosfato de 5-fluoro-2'-desoxiuridina (FdUMP) y trifosfato de 5-fluorouridina (FUTP). Estos metabolitos causan lesión celular por dos mecanismos diferentes. Primero, FdUMP y el cofactor de folato, N5-10-metilenetetrahidrofolato, se unen a la timidilato sintasa (TS) para formar un complejo ternario unido covalentemente. Esta unión inhibe la formación de timidilato a partir de 2'-desoxiuridilato. El timidilato es el precursor necesario del trifosfato de timidina, que es esencial para la síntesis de ADN, por lo que una deficiencia de este compuesto puede inhibir la división celular. En segundo lugar, las enzimas transcripcionales nucleares pueden incorporar por error FUTP en lugar de trifosfato de uridina (UTP) durante la síntesis de ARN. Este error metabólico puede interferir con el procesamiento del ARN y la síntesis de proteínas.

Farmacocinética

Absorción

Después de la administración oral de 1255 mg/m2 dos veces al día a pacientes con cáncer, la capecitabina alcanzó los niveles máximos en sangre en aproximadamente 1,5 horas (Tmax) y los niveles máximos de 5-FU se produjeron un poco más tarde, a las 2 horas. Los alimentos redujeron tanto la tasa como el grado de absorción de capecitabina con una disminución media de la Cmax y del AUC0-∞ en un 60 % y un 35 %, respectivamente. La Cmax y el AUC0-∞ del 5-FU también se redujeron con los alimentos en un 43 % y un 21 %, respectivamente. Los alimentos retrasaron la Tmax de ambos padres y 5-FU en 1,5 horas [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES , DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN , y Interacción fármaco-alimento ].

La farmacocinética de XELODA 500 mg y sus metabolitos se evaluaron en aproximadamente 200 pacientes con cáncer en un rango de dosis de 500 a 3500 mg/m2/día. En este rango, la farmacocinética de XELODA y su metabolito, 5'-DFCR, fue proporcional a la dosis y no cambió con el tiempo. Sin embargo, los aumentos en las AUC de 5'-DFUR y 5-FU fueron más que proporcionales al aumento de la dosis y el AUC de 5-FU fue un 34 % mayor el día 14 que el día 1. La variabilidad entre pacientes en el La Cmax y el AUC de 5-FU fueron superiores al 85 %.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas de capecitabina y sus metabolitos es inferior al 60% y no depende de la concentración. La capecitabina se unió principalmente a la albúmina humana (aproximadamente el 35 %). XELODA 500 mg tiene un bajo potencial de interacciones farmacocinéticas relacionadas con la unión a proteínas plasmáticas.

Bioactivación y Metabolismo

La capecitabina se metaboliza ampliamente enzimáticamente a 5-FU. En el hígado, una carboxilesterasa de 60 kDa hidroliza gran parte del compuesto a 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR). La citidina desaminasa, una enzima que se encuentra en la mayoría de los tejidos, incluidos los tumores, convierte posteriormente el 5'-DFCR en 5'-DFUR. La enzima, timidina fosforilasa (dThdPase), luego hidroliza 5'DFUR al fármaco activo 5-FU. Muchos tejidos en todo el cuerpo expresan timidina fosforilasa. Algunos carcinomas humanos expresan esta enzima en concentraciones más altas que los tejidos normales circundantes. Luego de la administración oral de XELODA 7 días antes de la cirugía en pacientes con cáncer colorrectal, la proporción mediana de la concentración de 5-FU en los tumores colorrectales con respecto a los tejidos adyacentes fue de 2,9 (rango de 0,9 a 8,0). Estas proporciones no se han evaluado en pacientes con cáncer de mama ni se han comparado con la infusión de 5-FU.

Vía metabólica de capecitabina a 5-FU

Metabolic Pathway of capecitabine to 5-FU - Illustration

La enzima dihidropirimidina deshidrogenasa hidrogena el 5-FU, el producto del metabolismo de la capecitabina, al mucho menos tóxico 5-fluoro-5, 6-dihidro-fluorouracilo (FUH2). La dihidropirimidinasa escinde el anillo de pirimidina para producir ácido 5-fluoro-ureido-propiónico (FUPA). Finalmente, la β-ureido-propionasa escinde FUPA en α-fluoro-β-alanina (FBAL), que se elimina en la orina.

Los estudios enzimáticos in vitro con microsomas de hígado humano indicaron que la capecitabina y sus metabolitos (5'-DFUR, 5'-DFCR, 5-FU y FBAL) no inhibieron el metabolismo de los sustratos de prueba por las isoenzimas 1A2, 2A6, 3A4, 3A4, 1A2, 2A6, 3A4 del citocromo P450. 2C19, 2D6 y 2E1.

Excreción

La capecitabina y sus metabolitos se excretan predominantemente en la orina; El 95,5 % de la dosis de capecitabina administrada se recupera en la orina. La excreción fecal es mínima (2,6%). El principal metabolito excretado en la orina es FBAL, que representa el 57 % de la dosis administrada. Alrededor del 3% de la dosis administrada se excreta en la orina como fármaco inalterado. La vida media de eliminación tanto de la capecitabina original como del 5-FU fue de aproximadamente 0,75 horas.

Efecto de la edad, el sexo y la raza en la farmacocinética de la capecitabina

Un análisis de población de datos agrupados de los dos grandes estudios controlados en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (n=505) a quienes se les administró XELODA 500 mg a 1250 mg/m2 dos veces al día indicó que el género (202 mujeres y 303 hombres) y la raza (455 pacientes blancos/caucásicos, 22 pacientes negros y 28 pacientes de otra raza) no tienen influencia en la farmacocinética de 5'DFUR, 5-FU y FBAL. La edad no tiene una influencia significativa en la farmacocinética de 5'-DFUR y 5-FU en el rango de 27 a 86 años. Un aumento del 20 % en la edad da como resultado un aumento del 15 % en el AUC de FBAL [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ].

Después de la administración oral de 825 mg/m2 de capecitabina dos veces al día durante 14 días, los pacientes japoneses (n=18) tuvieron una Cmáx un 36 % más baja y un AUC un 24 % más baja para la capecitabina que los pacientes caucásicos (n=22). Los pacientes japoneses también tenían una Cmáx un 25 % más baja y un AUC un 34 % más baja para FBAL que los pacientes caucásicos. Se desconoce el significado clínico de estas diferencias. No se produjeron diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR y 5FU).

Efecto de la insuficiencia hepática

XELODA se evaluó en 13 pacientes con disfunción hepática de leve a moderada debido a metástasis hepáticas definida por una puntuación compuesta que incluye bilirrubina, AST/ALT y fosfatasa alcalina luego de una dosis única de 1255 mg/m2 de XELODA. Tanto el AUC0-∞ como la Cmax de capecitabina aumentaron un 60 % en pacientes con disfunción hepática en comparación con pacientes con función hepática normal (n=14). El AUC0-∞ y la Cmax de 5-FU no se vieron afectados. En pacientes con disfunción hepática de leve a moderada debido a metástasis hepáticas, se debe tener precaución cuando se administre XELODA 500 mg. Se desconoce el efecto de la disfunción hepática grave en XELODA 500 mg [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y Uso en poblaciones especiales ].

Efecto de la insuficiencia renal

Después de la administración oral de 1250 mg/m2 de capecitabina dos veces al día a pacientes con cáncer con diversos grados de insuficiencia renal, los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina = 30 a 50 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina 80 ml/min). La exposición sistémica al 5'-DFUR fue un 42 % y un 71 % mayor en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, respectivamente, que en pacientes normales. La exposición sistémica a capecitabina fue aproximadamente un 25 % mayor en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave [ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN , CONTRAINDICACIONES , ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES , y Uso en poblaciones especiales ].

Efecto de la capecitabina sobre la farmacocinética de la warfarina

En cuatro pacientes con cáncer, la administración crónica de capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día) con una dosis única de 20 mg de warfarina aumentó el AUC medio de la S-warfarina en un 57 % y disminuyó su eliminación en un 37 %. El AUC del INR corregido al inicio en estos 4 pacientes aumentó 2,8 veces, y el valor de INR medio máximo observado aumentó en un 91 % [ver CUADRO DE ADVERTENCIA y INTERACCIONES CON LA DROGAS ].

Efecto de los antiácidos sobre la farmacocinética de la capecitabina

Cuando se administró Maalox® (20 ml), un antiácido que contiene hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio, inmediatamente después de XELODA (1250 mg/m2, n=12 pacientes con cáncer), el AUC y la Cmax aumentaron en un 16 % y un 35 %, respectivamente. para capecitabina y en un 18% y 22%, respectivamente, para 5'-DFCR. No se observó ningún efecto sobre los otros tres metabolitos principales (5'-DFUR, 5-FU, FBAL) de XELODA.

Efecto del alopurinol sobre la capecitabina

La literatura publicada informó que el uso concomitante con alopurinol puede disminuir la conversión de capecitabina a los metabolitos activos, FdUMP y FUTP; sin embargo, la importancia clínica no se caracterizó por completo.

Efecto de la capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel y viceversa

Un estudio de Fase 1 evaluó el efecto de XELODA sobre la farmacocinética de docetaxel (Taxotere®) y el efecto de docetaxel sobre la farmacocinética de XELODA se llevó a cabo en 26 pacientes con tumores sólidos. Se encontró que XELODA no tiene efecto sobre la farmacocinética de docetaxel (Cmax y AUC) y docetaxel no tiene efecto sobre la farmacocinética de capecitabina y el precursor de 5-FU 5'-DFUR.

Estudios clínicos

Cáncer de colon adyuvante

Un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase 3 en pacientes con cáncer de colon tipo C de Dukes (X-ACT) proporcionó datos sobre el uso de XELODA para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon. El objetivo principal del estudio fue comparar la supervivencia libre de enfermedad (DFS, por sus siglas en inglés) en pacientes que recibieron XELODA con aquellos que recibieron IV 5-FU/LV solo. En este ensayo, 1987 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con XELODA 1250 mg/m2 por vía oral dos veces al día durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana, administrado en ciclos de 3 semanas para un total de 8 ciclos (24 semanas) o IV bolo de 5-FU 425 mg/m2 y 20 mg/m2 de leucovorina IV en los días 1 a 5, administrados en ciclos de 4 semanas para un total de 6 ciclos (24 semanas). Los pacientes del estudio debían tener entre 18 y 75 años de edad con cáncer de colon en estadio C de Dukes confirmado histológicamente con al menos un ganglio linfático positivo y que se hubieran sometido (dentro de las 8 semanas previas a la aleatorización) a una resección completa del tumor primario. sin evidencia macroscópica o microscópica de tumor remanente. También se requirió que los pacientes no tuvieran quimioterapia o inmunoterapia citotóxica previa (excepto esteroides), y que tuvieran un estado funcional ECOG de 0 o 1 (KPS ≥ 70%), ANC ≥ 1.5x109/L, plaquetas ≥ 100x109/L, creatinina sérica ≤ 1,5 ULN, bilirrubina total ≤ 1,5 ULN, AST/ALT ≤ 2,5 ULN y CEA dentro de los límites normales en el momento de la aleatorización.

Los datos demográficos iniciales para los pacientes con XELODA y 5-FU/LV se muestran en la Tabla 10. Las características iniciales estaban bien equilibradas entre los brazos.

Todos los pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve comenzaron el tratamiento con la dosis inicial completa de 1250 mg/m2 por vía oral dos veces al día. La dosis inicial se redujo en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina calculado de 30 a 50 ml/min) al inicio [ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ]. Posteriormente, para todos los pacientes, las dosis se ajustaron cuando fue necesario según la toxicidad. El manejo de la dosis de XELODA 500 mg incluyó reducciones de dosis, retrasos en el ciclo e interrupciones del tratamiento (consulte la Tabla 11).

La mediana de seguimiento en el momento del análisis fue de 83 meses (6,9 años). El cociente de riesgos instantáneos para la SLE para XELODA 500 mg en comparación con 5-FU/LV fue de 0,88 (IC del 95 %: 0,77 a 1,01) (ver y Figura 1 ). Debido a que el límite superior de confianza bilateral del 95 % del cociente de riesgos instantáneos fue inferior a 1,20, XELODA no fue inferior a 5-FU/LV. La elección del margen de no inferioridad de 1,20 corresponde a la retención de aproximadamente el 75 % del efecto de 5-FU/LV en la DFS. El cociente de riesgos instantáneos de XELODA en comparación con 5-FU/LV con respecto a la supervivencia general fue de 0,86 (IC del 95 %: 0,74 a 1,01). Las tasas de supervivencia general a 5 años fueron del 71,4 % para XELODA y del 68,4 % para 5-FU/LV (consulte la Figura 2).

Figura 1 Estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia libre de enfermedad (toda la población aleatoria)a

Kaplan-Meier Estimates of Disease-Free Survival (All Randomized Population)a - Illustration

Figura 2 Estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia general (toda la población aleatoria)

Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival (All Randomized Population) - Illustration

Cáncer colorrectal metastásico

General

La dosis recomendada de XELODA 500 mg se determinó en un estudio clínico aleatorizado, abierto, que exploró la eficacia y seguridad de la terapia continua con capecitabina (1331 mg/m2/día en dos dosis divididas, n=39), la terapia intermitente con capecitabina ( 2510 mg/m2/día divididos en dos tomas, n=34), y terapia intermitente con capecitabina en combinación con leucovorina oral (LV) (capecitabina 1657 mg/m2/día divididos en dos tomas, n=35; leucovorina 60 mg/ día) en pacientes con carcinoma colorrectal avanzado y/o metastásico en el entorno metastásico de primera línea. No hubo una ventaja aparente en la tasa de respuesta al agregar leucovorina a XELODA; sin embargo, se incrementó la toxicidad. Se seleccionó XELODA, 1250 mg/m2 dos veces al día durante 14 días seguidos de 1 semana de descanso, para un mayor desarrollo clínico en función del perfil general de seguridad y eficacia de los tres esquemas estudiados.

Monoterapia

Los datos de dos ensayos clínicos controlados, aleatorizados, multicéntricos y abiertos que involucraron a 1207 pacientes respaldan el uso de XELODA en el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma colorrectal metastásico. Los dos estudios clínicos tenían un diseño idéntico y se realizaron en 120 centros de diferentes países. El estudio 1 se realizó en EE. UU., Canadá, México y Brasil; El estudio 2 se realizó en Europa, Israel, Australia, Nueva Zelanda y Taiwán. En total, en ambos ensayos, 603 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con XELODA 500 mg a una dosis de 1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de un período de descanso de 1 semana y administrado en ciclos de 3 semanas; Se aleatorizaron 604 pacientes para recibir tratamiento con 5-FU y leucovorina (20 mg/m2 de leucovorina IV seguidos de 425 mg/m2 IV en bolo de 5-FU, en los días 1 a 5, cada 28 días).

En ambos ensayos, se evaluaron la supervivencia general, el tiempo hasta la progresión y la tasa de respuesta (respuestas completas más parciales). Las respuestas se definieron según los criterios de la Organización Mundial de la Salud y se enviaron a un comité de revisión independiente (IRC) ciego. Las diferencias en las evaluaciones entre el investigador y el IRC fueron reconciliadas por el patrocinador, cegado al brazo de tratamiento, de acuerdo con un algoritmo específico. La supervivencia se evaluó en base a un análisis de no inferioridad.

Los datos demográficos iniciales para los pacientes con XELODA y 5-FU/LV se muestran en la Tabla 13.

Los criterios de valoración de la eficacia para los dos ensayos de fase 3 se muestran en y

Figura 3 Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia general de los datos agrupados (estudios 1 y 2)

Kaplan-Meier Curve for Overall Survival of Pooled Data (Studies 1 and 2) - Illustration

XELODA fue superior a 5-FU/LV para la tasa de respuesta objetiva en el Estudio 1 y el Estudio 2. La similitud de XELODA 500 mg y 5-FU/LV en estos estudios se evaluó examinando la diferencia potencial entre los dos tratamientos. Para asegurar que XELODA 500 mg tenga un efecto de supervivencia clínicamente significativo, se realizaron análisis estadísticos para determinar el porcentaje del efecto de supervivencia de 5-FU/LV que XELODA retuvo. La estimación del efecto de supervivencia de 5-FU/LV se derivó de un metanálisis de diez estudios aleatorizados de la bibliografía publicada que comparaba 5-FU con regímenes de 5-FU/LV que eran similares a los brazos de control utilizados en estos estudios. 1 y 2. El método para comparar los tratamientos fue examinar el peor de los casos (límite superior de confianza del 95 %) para la diferencia entre 5-FU/LV y XELODA 500 mg, y mostrar que la pérdida de más del 50 % del 5-FU/LV Se descartó el efecto de supervivencia de FU/LV. Se demostró que el porcentaje del efecto de supervivencia de 5-FU/LV mantenido fue de al menos 61 % para el Estudio 2 y 10 % para el Estudio 1. El resultado combinado es consistente con una retención de al menos 50 % del efecto de 5 -FU/LV. Cabe señalar que estos valores para el efecto conservado se basan en el límite superior de la diferencia de 500 mg de 5-FU/LV frente a XELODA. Estos resultados no excluyen la posibilidad de una verdadera equivalencia de XELODA 500 mg con 5-FU/LV (ver y figura 3 ).

Cáncer de mama

XELODA se ha evaluado en ensayos clínicos en combinación con docetaxel (Taxotere®) y como monoterapia.

En combinación con docetaxel

La dosis de XELODA utilizada en el ensayo clínico de fase 3 en combinación con docetaxel se basó en los resultados de un estudio de fase 1, en el que se administró un rango de dosis de docetaxel en ciclos de 3 semanas en combinación con un régimen intermitente de XELODA (14 días). de tratamiento, seguido de un período de descanso de 7 días). El régimen de dosis combinada se seleccionó en función del perfil de tolerabilidad de 75 mg/m2 administrados en ciclos de 3 semanas de docetaxel en combinación con 1250 mg/m2 dos veces al día durante 14 días de XELODA 500 mg administrados en ciclos de 3 semanas. La dosis aprobada de 100 mg/m2 de docetaxel administrada en ciclos de 3 semanas fue el brazo de control del estudio de fase 3.

XELODA en combinación con docetaxel se evaluó en un ensayo aleatorizado, multicéntrico y abierto en 75 centros de Europa, América del Norte, América del Sur, Asia y Australia. Se incluyeron un total de 511 pacientes con cáncer de mama metastásico resistente a, o recurrente durante o después de una terapia que contiene antraciclina, o recurrente durante o recurrente dentro de los 2 años posteriores a la finalización de una terapia adyuvante que contiene antraciclina. Doscientos cincuenta y cinco (255) pacientes fueron aleatorizados para recibir XELODA 1250 mg/m2 dos veces al día durante 14 días seguidos de 1 semana sin tratamiento y docetaxel 75 mg/m2 como una infusión intravenosa de 1 hora administrada en ciclos de 3 semanas. En el brazo de monoterapia, 256 pacientes recibieron docetaxel 100 mg/m2 como una infusión intravenosa de 1 hora administrada en ciclos de 3 semanas. Los datos demográficos de los pacientes se proporcionan en la Tabla 16.

XELODA en combinación con docetaxel resultó en una mejora estadísticamente significativa en el tiempo hasta la progresión de la enfermedad, la supervivencia general y la tasa de respuesta objetiva en comparación con la monoterapia con docetaxel como se muestra en y Figura 5 .

Figura 4 Estimaciones de Kaplan-Meier para el tiempo hasta la progresión de la enfermedad XELODA y docetaxel frente a docetaxel

Kaplan-Meier Estimates for Time to Disease Progression XELODA and Docetaxel vs Docetaxel - Illustration

Figura 5 Estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia XELODA y docetaxel frente a docetaxel

Kaplan-Meier Estimates of Survival XELODA and Docetaxel vs Docetaxel - Illustration
Monoterapia

La actividad antitumoral de XELODA como monoterapia se evaluó en un ensayo abierto de un solo grupo realizado en 24 centros de EE. UU. y Canadá. Se inscribieron un total de 162 pacientes con cáncer de mama en estadio IV. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta tumoral en pacientes con enfermedad medible, y la respuesta se definió como una disminución ≥50 % en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de la enfermedad medible bidimensionalmente durante al menos 1 mes. XELODA se administró a una dosis de 1255 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de un período de descanso de 1 semana y se administró en ciclos de 3 semanas. Las características clínicas y demográficas iniciales de todos los pacientes (n=162) y aquellos con enfermedad medible (n=135) se muestran en . La resistencia se definió como enfermedad progresiva durante el tratamiento, con o sin respuesta inicial, o recaída dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento con un régimen de quimioterapia adyuvante que contiene antraciclinas.

Las respuestas antitumorales para pacientes con enfermedad resistente tanto a paclitaxel como a una antraciclina se muestran en

Para el subgrupo de 43 pacientes que eran doblemente resistentes, la mediana de tiempo hasta la progresión fue de 102 días y la mediana de supervivencia fue de 255 días. La tasa de respuesta objetiva en esta población se vio respaldada por una tasa de respuesta del 18,5 % (1 CR, 24 PR) en la población general de 135 pacientes con enfermedad medible, que eran menos resistentes a la quimioterapia (ver ). La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 90 días y la mediana de supervivencia fue de 306 días.

INFORMACIÓN DEL PACIENTE

XELODA® (zeh-LOE-duh) (capecitabina) tabletas

¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre XELODA 500mg?

XELODA 500 mg puede causar efectos secundarios graves, que incluyen:

  • XELODA puede interactuar con medicamentos anticoagulantes, como la warfarina (COUMADIN®). Tomar XELODA 500 mg con estos medicamentos puede causar cambios en la velocidad de coagulación de la sangre y puede causar sangrado que puede provocar la muerte. Esto puede ocurrir tan pronto como unos días después de comenzar a tomar XELODA 500 mg, o más tarde durante el tratamiento, y posiblemente incluso dentro de 1 mes después de dejar de tomar XELODA. Su riesgo puede ser mayor porque tiene cáncer y si tiene más de 60 años.
    • Antes de tomar XELODA, informe a su proveedor de atención médica si está tomando warfarina (COUMADIN) u otro medicamento anticoagulante.
    • Si toma warfarina (COUMADIN) u otro anticoagulante similar a la warfarina (COUMADIN) durante el tratamiento con XELODA, su proveedor de atención médica debe realizar análisis de sangre con frecuencia para verificar qué tan rápido se coagula la sangre durante y después de suspender el tratamiento con XELODA. Su proveedor de atención médica puede cambiar su dosis del medicamento anticoagulante si es necesario.

Ver “¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de XELODA 500 mg?” para obtener más información sobre los efectos secundarios.

¿Qué es XELODA?

XELODA es un medicamento recetado que se usa para tratar a personas con:

  • cáncer de colon que se diseminó a los ganglios linfáticos en el área cercana al colon (etapa C de Dukes), después de someterse a una cirugía.
  • cáncer de colon o recto (colorrectal) que se ha diseminado a otras partes del cuerpo (metastásico), como primer tratamiento de su cáncer en esta etapa.
  • cáncer de mama que se ha diseminado a otras partes del cuerpo (metastásico) junto con otro medicamento llamado docetaxel después de que el tratamiento con otros medicamentos contra el cáncer no haya funcionado.
  • cáncer de mama que se propagó a otras partes del cuerpo y no mejoró después del tratamiento con paclitaxel y otros medicamentos contra el cáncer, o que no puede recibir más tratamiento con ciertos medicamentos contra el cáncer.

No se sabe si XELODA 500 mg es seguro y efectivo en niños.

No tome XELODA si usted:

  • tiene problemas renales graves
  • es alérgico a la capecitabina, al 5-fluorouracilo o a cualquiera de sus ingredientes en XELODA. Consulte el final de este folleto para obtener una lista completa de los ingredientes de XELODA.

Hable con su proveedor de atención médica antes de tomar XELODA si no está seguro si tiene alguna de las condiciones mencionadas anteriormente.

Antes de tomar XELODA, informe a su proveedor de atención médica sobre todas sus afecciones médicas, incluso si usted:

Ver “¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre XELODA?”

  • han tenido problemas del corazón
  • tiene problemas renales o hepáticos
  • le han dicho que le falta la enzima DPD (dihidropirimidina deshidrogenasa).
  • está embarazada o planea quedar embarazada. XELODA 500 mg puede dañar a su bebé nonato. Su proveedor de atención médica debe realizar una prueba de embarazo antes de comenzar el tratamiento con XELODA. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si queda embarazada o cree que podría estar embarazada durante el tratamiento con XELODA.
    • Hembras que pueden quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la dosis final. Hable con su proveedor de atención médica sobre las opciones de control de la natalidad que pueden ser adecuadas para usted durante el tratamiento con XELODA.
    • machos que tienen parejas femeninas que pueden quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 3 meses después de la dosis final.
  • están amamantando o planean amamantar. No se sabe si XELODA pasa a la leche materna. No amamante durante el tratamiento con XELODA 500 mg y durante 2 semanas después de la dosis final.

Informe a su proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos recetados y de venta libre, las vitaminas y los suplementos a base de hierbas. XELODA puede afectar la forma en que funcionan otros medicamentos y otros medicamentos pueden afectar la forma en que funciona XELODA.

Conozca los medicamentos que toma. Mantenga una lista de ellos para mostrársela a su proveedor de atención médica y farmacéutico cuando obtenga un nuevo medicamento.

¿Cómo debo tomar XELODA 500mg?

  • Tome XELODA exactamente como se lo indique su proveedor de atención médica.
  • Su proveedor de atención médica le dirá cuánto XELODA debe tomar y cuándo tomarlo.
  • Tome XELODA 2 veces al día, 1 vez por la mañana y 1 vez por la noche.
  • Tome XELODA 500 mg dentro de los 30 minutos después de terminar una comida.
  • Trague las tabletas de XELODA 500 mg enteras con agua. No haga triture o corte las tabletas de XELODA 500 mg. Si no puede tragar las tabletas de XELODA enteras, informe a su atención médica.
  • Su proveedor de atención médica puede cambiar su dosis, suspender temporalmente o suspender permanentemente el tratamiento con XELODA 500 mg si presenta efectos secundarios.
  • Si toma demasiado XELODA, llame a su proveedor de atención médica o vaya de inmediato a la sala de emergencias del hospital más cercano.

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de XELODA?

XELODA puede causar efectos secundarios graves que incluyen:

Las náuseas y los vómitos son comunes con XELODA. Si pierde el apetito, se siente débil y tiene náuseas, vómitos o diarrea, puede deshidratarse rápidamente.

Deje de tomar XELODA y llame a su proveedor de atención médica de inmediato si:

Si su recuento de glóbulos blancos es muy bajo, tiene un mayor riesgo de infección. Llame a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene fiebre de 100.5oF o más o tiene otros signos y síntomas de infección.

  • Ver “¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre XELODA?”
  • Diarrea. La diarrea es común con XELODA y algunas veces puede ser severa. Deje de tomar XELODA y llame a su proveedor de atención médica de inmediato si la cantidad de deposiciones que tiene en un día aumenta en 4 o más de lo normal para usted o si defeca por la noche. Pregúntele a su proveedor de atención médica qué medicamentos puede tomar para tratar la diarrea. Si tiene diarrea sanguinolenta severa con dolor abdominal intenso y fiebre, deje de tomar Xeloda 500 mg y llame a su proveedor de atención médica o vaya a la sala de emergencias del hospital más cercano de inmediato.
  • Problemas del corazón. XELODA puede causar problemas cardíacos que incluyen: ataque cardíaco y disminución del flujo sanguíneo al corazón, dolor en el pecho, latidos cardíacos irregulares, cambios en la actividad eléctrica de su corazón que se observan en un electrocardiograma (ECG), problemas con el músculo cardíaco, insuficiencia cardíaca y dolor repentino. muerte. Deje de tomar XELODA 500 mg y llame a su proveedor de atención médica o vaya a la sala de emergencias del hospital más cercano de inmediato si tiene algún síntoma nuevo de un problema cardíaco, que incluye:
    • Dolor de pecho
    • mareo
    • dificultad para respirar
    • aturdimiento
  • Pérdida de demasiado líquido corporal (deshidratación) e insuficiencia renal. La deshidratación puede ocurrir con XELODA 500 mg y puede causar insuficiencia renal repentina que puede provocar la muerte. Tiene un mayor riesgo si tiene problemas renales antes de tomar XELODA 500 mg y también toma otros medicamentos que pueden causar problemas renales.
    • vomitar 2 o más veces en un día.
    • solo pueden comer o beber un poco de vez en cuando, o no pueden comer nada debido a las náuseas.
    • tener diarrea Ver "diarrea" arriba.
  • Reacciones graves en piel y boca.
    • XELODA 500 mg puede causar reacciones cutáneas graves que pueden provocar la muerte. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si desarrolla una erupción cutánea, ampollas y descamación de la piel. Su proveedor de atención médica puede indicarle que deje de tomar XELODA si tiene una reacción cutánea grave. No tome XELODA 500 mg nuevamente si esto sucede.
    • XELODA 500 mg también puede causar el síndrome de “manos y pies”. El síndrome de manos y pies es común con XELODA 500 mg y puede provocar entumecimiento y cambios en la sensibilidad de las manos y los pies, o enrojecimiento, dolor e hinchazón de las manos y los pies. Deje de tomar XELODA y llame a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene alguno de estos síntomas y no puede realizar sus actividades habituales.
    • El síndrome de manos y pies puede provocar la pérdida de huellas dactilares, lo que podría afectar su identificación.
    • puede tener llagas en la boca o en la lengua mientras toma XELODA. Deje de tomar XELODA 500 mg y llame a su proveedor de atención médica si presenta enrojecimiento doloroso, hinchazón o úlceras en la boca o la lengua, o si tiene problemas para comer.
  • Aumento del nivel de bilirrubina en la sangre y problemas hepáticos. El aumento de bilirrubina en la sangre es común con XELODA 500 mg y, a veces, también puede ser grave. Su proveedor de atención médica lo revisará para detectar estos problemas durante el tratamiento con XELODA.
  • Disminución de glóbulos blancos, plaquetas y recuentos de glóbulos rojos. Su proveedor de atención médica le hará análisis de sangre durante el tratamiento con XELODA para controlar sus recuentos de células sanguíneas.

Las personas de 80 años o más pueden tener más probabilidades de desarrollar efectos secundarios graves o graves con XELODA.

Los efectos secundarios más comunes de XELODA 500 mg incluyen:

  • Diarrea
  • dolor en el área del estómago (abdominal)
  • síndrome de manos y pies
  • debilidad y cansancio
  • náuseas
  • vomitado
  • aumento de la cantidad de productos de descomposición de los glóbulos rojos (bilirrubina en la sangre)

Pueden ocurrir reacciones alérgicas graves con XELODA. Informe a su proveedor de atención médica si alguna vez ha tenido una reacción alérgica a la capecitabina o al 5-fluorouracilo. Ver “No tome XELODA si usted:”. Deje de tomar XELODA 500 mg y llame a su proveedor de atención médica de inmediato o vaya a la sala de emergencias si tiene alguno de los siguientes síntomas de una reacción alérgica grave:

  • ronchas rojas que pican en la piel (urticaria)
  • enrojecimiento de la piel
  • hinchazón de la cara, los labios, la lengua o la garganta
  • sarpullido
  • Comezón
  • dificultad para tragar o respirar

XELODA 500 mg puede causar problemas de fertilidad en hombres y mujeres. Esto puede afectar la capacidad de tener un hijo. Hable con su proveedor de atención médica si tiene inquietudes sobre la fertilidad.

Estos no son todos los posibles efectos secundarios de XELODA.

Llame a su médico para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.

¿Cómo debo almacenar XELODA?

  • Guarde XELODA 500 mg a temperatura ambiente, entre 20 °C y 25 °C (68 °F y 77 °F).
  • Mantenga XELODA 500 mg en un recipiente bien cerrado.
  • Pregúntele a su proveedor de atención médica o farmacéutico cómo desechar de manera segura cualquier XELODA sin usar.

Mantenga XELODA y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Información general sobre el uso seguro y eficaz de XELODA.

A veces, los medicamentos se recetan para fines distintos a los enumerados en el folleto de información para el paciente. No use XELODA para una condición para la cual no fue recetado. No le dé XELODA 500 mg a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted. Puede que les haga daño. Puede pedirle a su farmacéutico o proveedor de atención médica información sobre XELODA 500 mg escrita para profesionales de la salud.

¿Cuáles son los ingredientes de XELODA 500 mg?

Ingrediente activo: capecitabina

Ingredientes inactivos: lactosa anhidra, croscarmelosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio y agua purificada. El recubrimiento de película de durazno o durazno claro contiene hidroxipropilmetilcelulosa, talco, dióxido de titanio y óxidos de hierro amarillo y rojo sintéticos.

Para obtener más información, visite http://www.gene.com/patients/medicines/xeloda 500mg o llame al 1-877-436-3683.

Esta información para el paciente ha sido aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos.