Tratamiento para el corazón: Coumadin 1mg, 2mg, 5mg Warfarin Uso, efectos secundarios, resistencia y dosis. Precio en farmacia online. Medicamentos genericos sin receta.

¿Qué es Coumadin y cómo se usa?

Coumadin es un medicamento recetado que se usa para tratar los coágulos de sangre y para reducir la posibilidad de que se formen coágulos de sangre en su cuerpo. Los coágulos de sangre pueden causar un derrame cerebral, un ataque cardíaco u otras afecciones graves si se forman en las piernas o los pulmones.

¿Cuáles son los efectos secundarios de Coumadin?

Coumadin puede causar efectos secundarios graves que incluyen:

• Muerte del tejido de la piel (necrosamiento de la piel o gangrena). Esto puede suceder poco después de comenzar con Coumadin. Ocurre porque se forman coágulos de sangre y bloquean el flujo de sangre a un área de su cuerpo. Llame a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene dolor, cambio de color o temperatura en cualquier área de su cuerpo. Es posible que necesite atención médica de inmediato para evitar la muerte o la pérdida (amputación) de la parte del cuerpo afectada.
• Problemas de riñon. La lesión renal puede ocurrir en personas que toman Coumadin. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si presenta sangre en la orina. Su proveedor de atención médica puede realizar pruebas con más frecuencia durante el tratamiento con Coumadin para detectar sangrado si ya tiene problemas renales.
• “Síndrome de los dedos morados”. Llame a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene dolor en los dedos de los pies y se ven de color púrpura u oscuro.

Estos no son todos los efectos secundarios de Coumadin. Para obtener más información, consulte a su proveedor de atención médica o farmacéutico. Llame a su médico para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.

DESCRIPCIÓN

Los comprimidos de COUMADIN (warfarina sódica) y COUMADIN (warfarina sódica) para inyección contienen warfarina sódica, un anticoagulante que actúa inhibiendo los factores de coagulación dependientes de la vitamina K⌈. El nombre químico de la warfarina sódica es sal sódica de 3-(α-acetonilbencil)-4-hidroxicumarina, que es una mezcla racémica de los enantiómeros R y S. La warfarina sódica cristalina es un clatrato de isopropanol. Su fórmula empírica es C19H15NaO4, y su fórmula estructural está representada por la siguiente:

La warfarina sódica cristalina se presenta como un polvo cristalino blanco e inodoro que se decolora con la luz. Es muy soluble en agua, fácilmente soluble en alcohol y muy poco soluble en cloroformo y éter.

Los comprimidos de COUMADIN para uso oral también contienen:

COUMADIN 1 mg inyectable para uso intravenoso se presenta como un polvo liofilizado estéril que, después de la reconstitución con 2,7 ml de agua estéril para inyección, contiene:

INDICACIONES

COUMADIN® está indicado para:

• Profilaxis y tratamiento de la trombosis venosa y su extensión, embolismo pulmonar (EP).
• Profilaxis y tratamiento de las complicaciones tromboembólicas asociadas a la fibrilación auricular (FA) y/o reemplazo valvular cardíaco.
• Reducción del riesgo de muerte, infarto de miocardio (IM) recurrente y eventos tromboembólicos como accidente cerebrovascular o embolización sistémica después de un infarto de miocardio.

Limitaciones de uso

COUMADIN 2 mg no tiene un efecto directo sobre un trombo establecido, ni revierte el daño tisular isquémico. Sin embargo, una vez que se ha producido un trombo, los objetivos del tratamiento anticoagulante son evitar una mayor extensión del coágulo formado y prevenir complicaciones tromboembólicas secundarias que pueden tener secuelas graves y posiblemente mortales.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Dosificación individualizada

La dosificación y administración de COUMADIN 2 mg debe individualizarse para cada paciente de acuerdo con la respuesta del INR del paciente al fármaco. Ajuste la dosis según el INR del paciente y la afección que se esté tratando. Consulte las últimas guías de práctica clínica basadas en evidencia sobre la duración e intensidad de la anticoagulación para las condiciones indicadas.

Rangos de INR objetivo recomendados y duraciones para indicaciones individuales

Un INR superior a 4,0 parece no proporcionar ningún beneficio terapéutico adicional en la mayoría de los pacientes y se asocia con un mayor riesgo de hemorragia.

Tromboembolismo venoso (incluyendo trombosis venosa profunda [TVP] y EP)

Ajuste la dosis de warfarina para mantener un INR objetivo de 2,5 (rango de INR, 2,0-3,0) para todas las duraciones del tratamiento.

La duración del tratamiento se basa en la indicación de la siguiente manera:

• Para los pacientes con TVP o EP secundaria a un factor de riesgo transitorio (reversible), se recomienda el tratamiento con warfarina durante 3 meses.
• Para los pacientes con TVP o EP no provocados, se recomienda el tratamiento con warfarina durante al menos 3 meses. Después de 3 meses de terapia, evalúe la relación riesgo-beneficio del tratamiento a largo plazo para el paciente individual.
• Para pacientes con dos episodios de TVP o EP no provocados, se recomienda el tratamiento a largo plazo con warfarina. Para un paciente que recibe tratamiento anticoagulante a largo plazo, reevalúe periódicamente la relación riesgo-beneficio de continuar dicho tratamiento en el paciente individual.

Fibrilación auricular

En pacientes con FA no valvular, anticoagule con warfarina para lograr un INR de 2,5 (rango, 2,0-3,0).

• En pacientes con FA no valvular persistente o paroxística y con alto riesgo de accidente cerebrovascular (es decir, que tengan cualquiera de las siguientes características: accidente cerebrovascular isquémico previo, ataque isquémico transitorio o embolia sistémica, o 2 de los siguientes factores de riesgo: edad mayor mayores de 75 años, alteración moderada o grave de la función sistólica del ventrículo izquierdo y/o insuficiencia cardíaca, antecedentes de hipertensión o diabetes mellitus), se recomienda la anticoagulación a largo plazo con warfarina.
• En pacientes con fibrilación auricular no valvular que es persistente o paroxística y con un riesgo intermedio de accidente cerebrovascular isquémico (es decir, que tienen 1 de los siguientes factores de riesgo: edad mayor de 75 años, función sistólica del ventrículo izquierdo moderada o gravemente afectada y/o insuficiencia cardíaca , antecedentes de hipertensión o diabetes mellitus), se recomienda la anticoagulación a largo plazo con warfarina.
• Para pacientes con FA y estenosis mitral, se recomienda la anticoagulación a largo plazo con warfarina.
• Para pacientes con fibrilación auricular y válvulas cardíacas protésicas, se recomienda la anticoagulación a largo plazo con warfarina; se puede aumentar el INR objetivo y agregar aspirina según el tipo y la posición de la válvula, y los factores del paciente.

Válvulas cardíacas mecánicas y bioprotésicas

• Para pacientes con una válvula mecánica bivalva o una válvula de disco basculante de Medtronic Hall (Minneapolis, MN) en la posición aórtica que están en ritmo sinusal y sin agrandamiento de la aurícula izquierda, terapia con warfarina hasta un INR objetivo de 2,5 (rango, 2,0-3,0) es recomendado.
• Para los pacientes con válvulas de disco basculante y válvulas mecánicas bivalvas en la posición mitral, se recomienda la terapia con warfarina hasta un INR objetivo de 3,0 (rango, 2,5-3,5).
• Para los pacientes con válvulas de disco o de bola enjaulada, se recomienda la terapia con warfarina hasta un INR objetivo de 3,0 (rango, 2,5-3,5).
• Para los pacientes con una válvula bioprotésica en la posición mitral, se recomienda la terapia con warfarina hasta un INR objetivo de 2,5 (rango, 2,0-3,0) durante los primeros 3 meses después de la inserción de la válvula. Si hay factores de riesgo adicionales de tromboembolismo (FA, tromboembolismo previo, disfunción ventricular izquierda), se recomienda un INR objetivo de 2,5 (rango, 2,0-3,0).

Post-infarto de miocardio

• Para los pacientes de alto riesgo con IM (p. ej., aquellos con un IM anterior grande, aquellos con insuficiencia cardíaca significativa, aquellos con trombo intracardíaco visible en la ecocardiografía transtorácica, aquellos con FA y aquellos con antecedentes de un evento tromboembólico), la terapia con combinación Se recomienda warfarina de intensidad moderada (INR, 2.0-3.0) más aspirina en dosis bajas (≤100 mg/día) durante al menos 3 meses después del IM.

Embolia sistémica recurrente y otras indicaciones

La terapia de anticoagulación oral con warfarina no ha sido completamente evaluada por ensayos clínicos en pacientes con enfermedad valvular asociada con FA, pacientes con estenosis mitral y pacientes con embolia sistémica recurrente de etiología desconocida. Sin embargo, se puede usar un régimen de dosis moderada (INR 2.0-3.0) para estos pacientes.

Dosificación inicial y de mantenimiento

La dosificación inicial apropiada de COUMADIN 2 mg varía ampliamente para diferentes pacientes. No se conocen todos los factores responsables de la variabilidad de la dosis de warfarina y la dosis inicial está influenciada por:

• Factores clínicos que incluyen edad, raza, peso corporal, sexo, medicamentos concomitantes y comorbilidades
• Factores genéticos (genotipos CYP2C9 y VKORC1) [ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ].

Seleccione la dosis inicial en función de la dosis de mantenimiento esperada, teniendo en cuenta los factores anteriores. Modifique esta dosis según la consideración de los factores clínicos específicos del paciente. Considere dosis iniciales y de mantenimiento más bajas para pacientes ancianos y/o debilitados y en pacientes asiáticos [ver Uso en poblaciones específicas y FARMACOLOGÍA CLÍNICA ]. No se recomienda el uso rutinario de dosis de carga ya que esta práctica puede aumentar las complicaciones hemorrágicas y de otro tipo y no ofrece una protección más rápida contra la formación de coágulos.

Individualice la duración de la terapia para cada paciente. En general, la terapia anticoagulante debe continuarse hasta que haya pasado el peligro de trombosis y embolia [ver Rangos de INR objetivo recomendados y duraciones para indicaciones individuales ].

Recomendaciones de dosificación sin consideración del genotipo

Si no se conocen los genotipos CYP2C9 y VKORC1 del paciente, la dosis inicial de COUMADIN 1 mg suele ser de 2 a 5 mg una vez al día. Determine las necesidades de dosificación de cada paciente mediante un estrecho control de la respuesta del INR y teniendo en cuenta la indicación que se está tratando. Las dosis típicas de mantenimiento son de 2 a 10 mg una vez al día.

Recomendaciones de dosificación teniendo en cuenta el genotipo

La Tabla 1 muestra tres rangos de dosis esperadas de mantenimiento de COUMADIN observadas en subgrupos de pacientes que tienen diferentes combinaciones de variantes de los genes CYP2C9 y VKORC1 [ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ]. Si se conoce el genotipo CYP2C9 y/o VKORC1 del paciente, considere estos rangos al elegir la dosis inicial. Los pacientes con CYP2C9 *1/*3, *2/*2, *2/*3 y *3/*3 pueden necesitar un tiempo más prolongado (>2 a 4 semanas) para lograr el efecto INR máximo para un régimen de dosificación dado que pacientes sin estas variantes de CYP.

Monitoreo para lograr una anticoagulación óptima

COUMADIN tiene un rango (índice) terapéutico estrecho y su acción puede verse afectada por factores tales como otros medicamentos y la vitamina K en la dieta. Por lo tanto, la anticoagulación debe controlarse cuidadosamente durante la terapia con COUMADIN. Determinar el INR diariamente después de la administración de la dosis inicial hasta que los resultados del INR se estabilicen en el rango terapéutico. Después de la estabilización, mantenga la dosificación dentro del rango terapéutico realizando INR periódicos. La frecuencia de realización del INR debe basarse en la situación clínica, pero los intervalos generalmente aceptables para las determinaciones del INR son de 1 a 4 semanas. Realice pruebas adicionales de INR cuando se intercambien otros productos de warfarina con COUMADIN, así como siempre que se inicien, interrumpan o tomen irregularmente otros medicamentos. La heparina, un fármaco concomitante común, aumenta el INR [ver Conversión de otros anticoagulantes y INTERACCIONES CON LA DROGAS ].

Las determinaciones de la coagulación de la sangre total y los tiempos de sangrado no son medidas efectivas para monitorear la terapia con COUMADIN 5 mg.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Monitoree el INR con mayor frecuencia en pacientes con función renal comprometida para mantener el INR dentro del rango terapéutico [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y Uso en poblaciones específicas ].

Dosis olvidada

El efecto anticoagulante de COUMADIN persiste más allá de las 24 horas. Si un paciente omite una dosis de COUMADIN a la hora prevista del día, el paciente debe tomar la dosis lo antes posible el mismo día. El paciente no debe duplicar la dosis al día siguiente para compensar la dosis olvidada.

Vía de administración intravenosa

La dosis intravenosa de COUMADIN 1 mg es la misma que la dosis oral. Después de la reconstitución, administre COUMADIN para inyección como una inyección en bolo lento en una vena periférica durante 1 a 2 minutos.

No se recomienda la administración intramuscular de COUMADIN 2 mg para inyección.

Reconstituya el vial con 2,7 ml de agua estéril para inyección. El rendimiento resultante es de 2,5 ml de una solución de 2 mg por ml (5 mg en total). Los productos farmacéuticos parenterales deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. No lo use si se observan partículas o decoloración.

Después de la reconstitución, COUMADIN para inyección es estable durante 4 horas a temperatura ambiente. No contiene ningún conservante antimicrobiano y, por lo tanto, se debe tener cuidado para asegurar la esterilidad de la solución preparada. El vial es para un solo uso, deseche la solución no utilizada.

Tratamiento Durante Odontología Y Cirugía

Algunos procedimientos dentales o quirúrgicos pueden requerir la interrupción o el cambio de la dosis de la terapia con COUMADIN. Considere los beneficios y riesgos al suspender COUMADIN 2 mg incluso por un período corto de tiempo. Determine el INR inmediatamente antes de cualquier procedimiento dental o quirúrgico. En pacientes sometidos a procedimientos mínimamente invasivos que deben recibir anticoagulación antes, durante o inmediatamente después de estos procedimientos, el ajuste de la dosis de COUMADIN para mantener el INR en el extremo inferior del rango terapéutico puede permitir de forma segura la continuación de la anticoagulación.

Conversión de otros anticoagulantes

heparina

Debido a que el efecto anticoagulante completo de COUMADIN 2 mg no se logra durante varios días, se prefiere la heparina para la anticoagulación rápida inicial. Durante la terapia inicial con COUMADIN, la interferencia con la anticoagulación con heparina tiene una importancia clínica mínima. La conversión a COUMADIN puede comenzar de manera concomitante con la terapia con heparina o puede retrasarse de 3 a 6 días. Para asegurar la anticoagulación terapéutica, continúe la terapia con dosis completa de heparina y superponga la terapia con COUMADIN con heparina durante 4 a 5 días y hasta que COUMADIN 2 mg haya producido la respuesta terapéutica deseada según lo determinado por INR, momento en el cual se puede suspender la heparina.

Como la heparina puede afectar el INR, los pacientes que reciben tanto heparina como COUMADIN 1 mg deben controlarse el INR al menos:

• 5 horas después de la última dosis intravenosa en bolo de heparina, o
• 4 horas después del cese de una infusión intravenosa continua de heparina, o
• 24 horas después de la última inyección subcutánea de heparina.

COUMADIN 1 mg puede aumentar la prueba del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), incluso en ausencia de heparina. Una elevación severa (>50 segundos) en aPTT con un INR en el rango deseado se ha identificado como una indicación de mayor riesgo de hemorragia posoperatoria.

Otros anticoagulantes

Consulte la etiqueta de otros anticoagulantes para obtener instrucciones sobre la conversión a COUMADIN.

CÓMO SUMINISTRADO

Formas de dosificación y concentraciones

tabletas

COUMADIN Comprimidos de una sola ranura

para inyección

Para inyección: 5 mg, polvo liofilizado en vial monodosis.

Almacenamiento y manipulación

tabletas

Las tabletas de COUMADIN tienen una sola ranura con una cara impresa numéricamente con 1, 2, 2-1/2, 3, 4, 5, 6, 7-1/2 o 10 superpuestas e inscritas con "COUMADIN" y con la cara opuesta sencillo. COUMADIN está disponible en frascos y envases tipo blíster de dosis unitaria hospitalaria con las siguientes potencias y colores:

Proteger de la luz y la humedad. Almacenar a temperatura ambiente controlada (59°-86°F, 15°-30°C). Dispense en un recipiente hermético resistente a la luz como se define en la USP.

Guarde los envases de blíster de dosis unitaria de hospital en la caja hasta que se haya usado el contenido.

Inyección

COUMADÍN para viales inyectables producen 5 mg de warfarina después de la reconstitución con 2,7 ml de agua estéril para inyección (el rendimiento máximo es de 2,5 ml de una solución de 2 mg/ml). El contenido neto del vial es de 5,4 mg de polvo liofilizado.

Vial de 5 mg (caja de 6) - CDN 0590-0324-35

Proteger de la luz. Mantenga el vial en la caja hasta que se use. Almacenar a temperatura ambiente controlada (59°-86°F, 15°- 30°C).

Después de la reconstitución, almacene a temperatura ambiente controlada (59°-86°F, 15°-30°C) y utilícelo dentro de las 4 horas.

No refrigere. Deseche cualquier solución no utilizada.

Manejo especial

Se deben considerar los procedimientos para el manejo y eliminación adecuados de medicamentos potencialmente peligrosos.

Se han publicado directrices sobre este tema [ ver REFERENCIAS ].

El personal clínico y de farmacia que está embarazada debe evitar la exposición a comprimidos triturados o partidos [ver Uso en poblaciones específicas ].

REFERENCIAS

Medicamentos peligrosos OSHA. OSHA. http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html.

Distribuido por: Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, Nueva Jersey 08543 EE. UU. Revisado: junio de 2017

EFECTOS SECUNDARIOS

Las siguientes reacciones adversas graves a COUMADIN 2 mg se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Hemorragia [ver CUADRO DE ADVERTENCIA , ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y SOBREDOSIS ]
• Necrosis Tisular [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]
• Calcifilaxia [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]
• Lesión renal aguda [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]
• Ateroémbolos sistémicos y microémbolos de colesterol [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]
• Isquemia, necrosis y gangrena de extremidades en pacientes con HIT y HITTS [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]
• Otros entornos clínicos con mayores riesgos [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]

Otras reacciones adversas a COUMADIN 1 mg incluyen:

• Trastornos del sistema inmunológico: hipersensibilidad/reacciones alérgicas (incluyendo urticaria y reacciones anafilácticas)
• Trastornos vasculares: vasculitis
• Trastornos hepatobiliares: hepatitis, enzimas hepáticas elevadas. La hepatitis colestásica se ha asociado con la administración concomitante de COUMADIN y ticlopidina.
• Trastornos gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, alteración del gusto, dolor abdominal, flatulencia, distensión abdominal
• Trastornos de la piel: erupción cutánea, dermatitis (incluyendo erupciones ampollosas), prurito, alopecia
• Trastornos respiratorios: calcificación traqueal o traqueobronquial
• Trastornos generales: escalofríos

INTERACCIONES CON LA DROGAS

Los medicamentos pueden interactuar con COUMADIN 5 mg a través de mecanismos farmacodinámicos o farmacocinéticos. Los mecanismos farmacodinámicos para las interacciones farmacológicas con COUMADIN 2 mg son sinergismo (deterioro de la hemostasia, reducción de la síntesis del factor de coagulación), antagonismo competitivo (vitamina K) y alteración del circuito de control fisiológico para el metabolismo de la vitamina K (resistencia hereditaria). Los mecanismos farmacocinéticos para las interacciones farmacológicas con COUMADIN son principalmente la inducción enzimática, la inhibición enzimática y la reducción de la unión a proteínas plasmáticas. Es importante señalar que algunos medicamentos pueden interactuar por más de un mecanismo. Se debe realizar un control de INR más frecuente al iniciar o suspender otros medicamentos, incluidos los botánicos, o al cambiar las dosis de otros medicamentos, incluidos los medicamentos destinados a uso a corto plazo (p. ej., antibióticos, antifúngicos, corticosteroides) [ver CUADRO DE ADVERTENCIA ].

Consulte la etiqueta de todos los medicamentos usados simultáneamente para obtener más información sobre las interacciones con COUMADIN o las reacciones adversas relacionadas con el sangrado.

Interacciones CYP450

Las isoenzimas CYP450 involucradas en el metabolismo de la warfarina incluyen CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 y 3A4. El enantiómero S de warfarina más potente es metabolizado por CYP2C9 mientras que el enantiómero R es metabolizado por CYP1A2 y 3A4.

• Los inhibidores de CYP2C9, 1A2 y/o 3A4 tienen el potencial de aumentar el efecto (aumentar el INR) de la warfarina al aumentar la exposición a la warfarina.
• Los inductores de CYP2C9, 1A2 y/o 3A4 tienen el potencial de disminuir el efecto (reducir el INR) de la warfarina al disminuir la exposición a la warfarina.

Los ejemplos de inhibidores e inductores de CYP2C9, 1A2 y 3A4 se encuentran a continuación en la Tabla 2; sin embargo, esta lista no debe considerarse exhaustiva. Consulte la etiqueta de todos los medicamentos usados simultáneamente para obtener más información sobre el potencial de interacción con CYP450. Se debe considerar el potencial de inhibición e inducción de CYP450 al iniciar, suspender o cambiar la dosis de medicamentos concomitantes. Vigile de cerca el INR si un fármaco concomitante es un inhibidor o inductor de CYP2C9, 1A2 y/o 3A4.

Medicamentos que aumentan el riesgo de sangrado

En la Tabla 3 se presentan ejemplos de medicamentos que se sabe que aumentan el riesgo de sangrado. Debido a que el riesgo de sangrado aumenta cuando estos medicamentos se usan concomitantemente con warfarina, vigile de cerca a los pacientes que reciben cualquiera de estos medicamentos con warfarina.

antibióticos y antifúngicos

Ha habido informes de cambios en el INR en pacientes que toman warfarina y antibióticos o antifúngicos, pero los estudios farmacocinéticos clínicos no han mostrado efectos consistentes de estos agentes en las concentraciones plasmáticas de warfarina.

Vigile de cerca el INR al iniciar o suspender cualquier antibiótico o antifúngico en pacientes que toman warfarina.

Productos y alimentos botánicos (hierbas)

Se debe realizar un control de INR más frecuente al comenzar o suspender los productos botánicos.

Existen pocos estudios adecuados y bien controlados que evalúen el potencial de interacciones metabólicas y/o farmacológicas entre los productos botánicos y COUMADIN 2 mg. Debido a la falta de estandarización de la fabricación con preparados medicinales botánicos, la cantidad de principios activos puede variar. Esto podría confundir aún más la capacidad de evaluar posibles interacciones y efectos sobre la anticoagulación.

Algunos productos botánicos pueden causar eventos hemorrágicos cuando se toman solos (p. ej., ajo y Ginkgo biloba) y pueden tener propiedades anticoagulantes, antiplaquetarias y/o fibrinolíticas. Se esperaría que estos efectos fueran aditivos a los efectos anticoagulantes de COUMADIN. Por el contrario, algunos productos botánicos pueden disminuir los efectos de COUMADIN (p. ej., coenzima Q10, hierba de San Juan, ginseng). Algunos productos botánicos y alimentos pueden interactuar con COUMADIN 2 mg a través de interacciones CYP450 (p. ej., equinácea, jugo de toronja, ginkgo, sello de oro, hierba de San Juan).

La cantidad de vitamina K en los alimentos puede afectar la terapia con COUMADIN. Aconseje a los pacientes que toman COUMADIN 1 mg que sigan una dieta normal y equilibrada manteniendo una cantidad constante de vitamina K. Los pacientes que toman COUMADIN 5 mg deben evitar cambios drásticos en los hábitos alimentarios, como comer grandes cantidades de vegetales de hojas verdes.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Hemorragia

COUMADIN puede causar sangrado mayor o fatal. El sangrado es más probable que ocurra dentro del primer mes. Los factores de riesgo de sangrado incluyen alta intensidad de anticoagulación (INR >4.0), edad mayor o igual a 65 años, antecedentes de INR altamente variables, antecedentes de sangrado gastrointestinal, hipertensión, enfermedad cerebrovascular, anemia, malignidad, traumatismo, insuficiencia renal, ciertos trastornos genéticos. factores [ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ], ciertos medicamentos concomitantes [ver INTERACCIONES CON LA DROGAS ], y larga duración de la terapia con warfarina.

Realizar un seguimiento periódico del INR en todos los pacientes tratados. Las personas con alto riesgo de hemorragia pueden beneficiarse de un control del INR más frecuente, un ajuste cuidadoso de la dosis al INR deseado y una duración más corta del tratamiento adecuado para la afección clínica. Sin embargo, el mantenimiento del INR en el rango terapéutico no elimina el riesgo de hemorragia.

Los medicamentos, los cambios en la dieta y otros factores afectan los niveles de INR alcanzados con la terapia de 1 mg de COUMADIN. Realice un control de INR más frecuente cuando comience o suspenda otros medicamentos, incluidos los botánicos, o cuando cambie las dosis de otros medicamentos [ver INTERACCIONES CON LA DROGAS ].

Instruya a los pacientes sobre las medidas de prevención para minimizar el riesgo de sangrado y para informar signos y síntomas de sangrado [ver INFORMACIÓN DEL PACIENTE ].

necrosis tisular

La necrosis y/o gangrena de piel y otros tejidos es un riesgo poco frecuente pero grave (

Se requiere una evaluación clínica cuidadosa para determinar si la necrosis es causada por una enfermedad subyacente. Aunque se han intentado varios tratamientos, ningún tratamiento para la necrosis se ha considerado uniformemente eficaz. Interrumpa el tratamiento con COUMADIN 5 mg si se produce necrosis. Considere medicamentos alternativos si es necesario continuar con la terapia de anticoagulación.

Calcifilaxia

Se ha notificado calcifilaxis mortal y grave o arteriolopatía urémica cálcica en pacientes con y sin enfermedad renal en etapa terminal. Cuando se diagnostica calcifilaxis en estos pacientes, suspenda COUMADIN 5 mg y trate la calcifilaxis según corresponda. Considere una terapia anticoagulante alternativa.

Lesión renal aguda

En pacientes con integridad glomerular alterada o con antecedentes de enfermedad renal, se puede producir lesión renal aguda con COUMADIN 2 mg, posiblemente en relación con episodios de anticoagulación excesiva y hematuria [ver Uso en poblaciones específicas ]. Se recomienda un control más frecuente de la anticoagulación en pacientes con función renal comprometida.

Ateroémbolos sistémicos y microémbolos de colesterol

La terapia anticoagulante con COUMADIN puede aumentar la liberación de émbolos de placa ateromatosa. Los ateroémbolos sistémicos y los microémbolos de colesterol pueden presentarse con una variedad de signos y síntomas según el sitio de embolización. Los órganos viscerales más comúnmente afectados son los riñones, seguidos del páncreas, el bazo y el hígado. Algunos casos han progresado a necrosis o muerte. Un síndrome distinto que resulta de microémbolos en los pies se conoce como “síndrome de los dedos morados”. Interrumpa la terapia con COUMADIN si se observan tales fenómenos. Considere medicamentos alternativos si es necesario continuar con la terapia de anticoagulación.

Isquemia, necrosis y gangrena de extremidades en pacientes con HIT y HITTS

No use COUMADIN como terapia inicial en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina (HIT) y con síndrome de trombocitopenia con trombosis inducida por heparina (HITTS). Se han producido casos de isquemia, necrosis y gangrena de extremidades en pacientes con HIT y HITTS cuando se interrumpió el tratamiento con heparina y se inició o continuó la terapia con warfarina. En algunos pacientes, las secuelas han incluido la amputación del área afectada y/o la muerte. Se puede considerar el tratamiento con COUMADIN después de que el recuento de plaquetas se haya normalizado.

Uso en mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas

COUMADIN puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si bien COUMADIN está contraindicado durante el embarazo, los beneficios potenciales de usar COUMADIN 1 mg pueden superar los riesgos para las mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas con alto riesgo de tromboembolismo. En esas situaciones individuales, la decisión de iniciar o continuar con COUMADIN 2 mg debe revisarse con el paciente, teniendo en cuenta los riesgos y beneficios específicos relacionados con la situación médica del paciente individual, así como las pautas médicas más actuales. La exposición a COUMADIN durante el embarazo provoca un patrón reconocido de malformaciones congénitas importantes (embriopatía por warfarina y fetotoxicidad), hemorragia fetal mortal y un mayor riesgo de aborto espontáneo y mortalidad fetal. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente sobre el peligro potencial para el feto [ver Uso en poblaciones específicas ].

Otros entornos clínicos con mayores riesgos

En los siguientes entornos clínicos, los riesgos del tratamiento con COUMADIN pueden aumentar:

• Insuficiencia hepática moderada a grave
• Enfermedades infecciosas o alteraciones de la flora intestinal (p. ej., esprúe, tratamiento con antibióticos)
• Uso de un catéter permanente
• Hipertensión severa a moderada
• Deficiencia en la respuesta anticoagulante mediada por proteína C: COUMADIN reduce la síntesis de los anticoagulantes naturales, proteína C y proteína S. Las deficiencias hereditarias o adquiridas de proteína C o su cofactor, proteína S, se han asociado con necrosis tisular después de la administración de warfarina. La terapia anticoagulante concomitante con heparina durante 5 a 7 días durante el inicio de la terapia con COUMADIN 2 mg puede minimizar la incidencia de necrosis tisular en estos pacientes.
• Cirugía ocular: en la cirugía de cataratas, el uso de COUMADIN se asoció con un aumento significativo de las complicaciones menores de la aguja afilada y el bloqueo con anestesia local, pero no se asoció con complicaciones hemorrágicas operatorias potencialmente amenazantes para la vista. Dado que la suspensión o reducción de 5 mg de COUMADIN puede provocar complicaciones tromboembólicas graves, la decisión de suspender COUMADIN antes de una cirugía ocular relativamente menos invasiva y compleja, como la cirugía del cristalino, debe basarse en los riesgos de la terapia anticoagulante sopesados frente a los beneficios.
• Policitemia vera
• vasculitis
• Diabetes mellitus

Factores endógenos que afectan el INR

Los siguientes factores pueden ser responsables del aumento de la respuesta del INR: diarrea, trastornos hepáticos, mal estado nutricional, esteatorrea o deficiencia de vitamina K.

Los siguientes factores pueden ser responsables de la disminución de la respuesta del INR: aumento de la ingesta de vitamina K o resistencia hereditaria a la warfarina.

Información de asesoramiento para pacientes

Aconseje al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA ( Guía de medicamentos ).

Instrucciones para pacientes

Aconseje a los pacientes que:

• Siga estrictamente el programa de dosificación prescrito [ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ].
• Si se olvida la dosis recetada de COUMADIN 1 mg, tome la dosis lo antes posible el mismo día, pero no tome una dosis doble de COUMADIN 5 mg al día siguiente para compensar las dosis olvidadas [ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ].
• Obtenga pruebas de tiempo de protrombina y haga visitas periódicas a su médico o clínica para monitorear la terapia [ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ] .
• Tenga en cuenta que si se suspende la terapia con COUMADIN, los efectos anticoagulantes de COUMADIN 5 mg pueden persistir durante aproximadamente 2 a 5 días [ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ].
• Evite cualquier actividad o deporte que pueda resultar en una lesión traumática [ver Uso en poblaciones específicas ]. Y que informe a su médico si se cae con frecuencia, ya que esto puede aumentar el riesgo de complicaciones.
• Consuma una dieta normal y equilibrada para mantener una ingesta constante de vitamina K. Evite cambios drásticos en los hábitos alimentarios, como comer grandes cantidades de vegetales de hojas verdes [ver INTERACCIONES CON LA DROGAS ].
• Comuníquese con su médico para informar cualquier enfermedad grave, como diarrea severa, infección o fiebre [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y REACCIONES ADVERSAS ].
• Llevar una identificación que indique que están tomando COUMADIN.

Riesgos de sangrado

Aconseje a los pacientes que

• Notifique a su médico de inmediato si se presenta algún sangrado o síntoma inusual. Los signos y síntomas de sangrado incluyen: dolor, hinchazón o malestar, sangrado prolongado por cortes, aumento del flujo menstrual o sangrado vaginal, hemorragia nasal, sangrado de las encías al cepillarse los dientes, sangrado o hematomas inusuales, orina de color rojo o marrón oscuro, heces rojas o negras como alquitrán, dolor de cabeza, mareos o debilidad [ver CUADRO DE ADVERTENCIA y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ].

Medicamentos y botánicos concomitantes (hierbas)

Aconseje a los pacientes que:

• No tome ni suspenda ningún otro medicamento, incluidos los salicilatos (p. ej., aspirina y analgésicos tópicos), otros medicamentos de venta libre y productos botánicos (a base de hierbas), excepto por recomendación de su médico [ver INTERACCIONES CON LA DROGAS ].

embarazo y lactancia

Aconseje a los pacientes que:

• Póngase en contacto con su médico
  • inmediatamente si creen que están embarazadas [ver Uso en poblaciones específicas ],
  • para discutir la planificación del embarazo [ver Uso en poblaciones específicas ],
  • si están considerando amamantar [ver Uso en poblaciones específicas ].

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro De La Fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad o fertilidad con warfarina.

Uso en poblaciones específicas

El embarazo

Resumen de riesgos

COUMADIN 1 mg está contraindicado en mujeres embarazadas, excepto en mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas, que tienen un alto riesgo de tromboembolismo y para quienes los beneficios de COUMADIN 5 mg pueden superar los riesgos [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]. COUMADIN 1 mg puede causar daño fetal. La exposición a la warfarina durante el primer trimestre del embarazo provocó un patrón de malformaciones congénitas en alrededor del 5% de los hijos expuestos. Debido a que estos datos no se recopilaron en estudios adecuados y bien controlados, esta incidencia de defectos congénitos mayores no es una base adecuada para comparar las incidencias estimadas en el grupo de control o la población general de los EE. UU. y es posible que no refleje las incidencias observadas en la práctica. Considere los beneficios y riesgos de COUMADIN y los posibles riesgos para el feto cuando prescriba COUMADIN a una mujer embarazada.

Los resultados adversos en el embarazo ocurren independientemente de la salud de la madre o del uso de medicamentos. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 % al 4 % y del 15 % al 20 %, respectivamente.

Consideraciones clínicas

Reacciones adversas fetales/neonatales

En humanos, la warfarina atraviesa la placenta y las concentraciones en el plasma fetal se aproximan a los valores maternos. La exposición a la warfarina durante el primer trimestre del embarazo provocó un patrón de malformaciones congénitas en alrededor del 5% de los hijos expuestos. La embriopatía por warfarina se caracteriza por hipoplasia nasal con o sin epífisis punteadas (condrodisplasia punctata) y retraso del crecimiento (incluido el bajo peso al nacer). También se han informado anomalías oculares y del sistema nervioso central, incluida la displasia de la línea media dorsal caracterizada por agenesia del cuerpo calloso, malformación de Dandy-Walker, atrofia cerebelosa de la línea media y displasia de la línea media ventral caracterizada por atrofia óptica. Se han informado retraso mental, ceguera, esquizencefalia, microcefalia, hidrocefalia y otros resultados adversos del embarazo después de la exposición a warfarina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo [ver CONTRAINDICACIONES ].

Lactancia

Resumen de riesgos

La warfarina no estaba presente en la leche humana de madres tratadas con warfarina según un estudio publicado limitado. Debido al potencial de reacciones adversas graves, incluido el sangrado en un bebé amamantado, considere los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia junto con la necesidad clínica de COUMADIN de la madre y cualquier posible efecto adverso en el bebé amamantado de COUMADIN 2 mg o de la afección materna subyacente. antes de prescribir COUMADIN 5 mg a una mujer lactante.

Consideraciones clínicas

Supervise a los bebés que amamantan en busca de hematomas o sangrado.

Datos

Datos humanos

Según los datos publicados en 15 madres lactantes, no se detectó warfarina en la leche humana. Entre los 15 recién nacidos a término, 6 lactantes tenían tiempos de protrombina documentados dentro del rango esperado. No se obtuvieron los tiempos de protrombina de los otros 9 lactantes. No se han evaluado los efectos en bebés prematuros.

Hembras y machos con potencial reproductivo

Pruebas de embarazo

COUMADIN puede causar daño fetal [ver Uso en poblaciones específicas ].

Verifique el estado de preñez de las mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar la terapia con COUMADIN.

Anticoncepción

Hembras

Aconseje a las mujeres con potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 1 mes después de la última dosis de COUMADIN.

Uso pediátrico

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con COUMADIN en ninguna población pediátrica, y se desconoce la dosificación, seguridad y eficacia óptimas en pacientes pediátricos. El uso pediátrico de COUMADIN se basa en datos y recomendaciones de adultos, y datos pediátricos limitados disponibles de estudios observacionales y registros de pacientes. Los pacientes pediátricos que reciben COUMADIN 1 mg deben evitar cualquier actividad o deporte que pueda provocar una lesión traumática.

El sistema hemostático en desarrollo en bebés y niños da como resultado una fisiología cambiante de la trombosis y la respuesta a los anticoagulantes. La dosificación de warfarina en la población pediátrica varía según la edad del paciente; los lactantes generalmente tienen los requisitos de dosis más altos y los adolescentes los más bajos en miligramos por kilogramo para mantener los INR objetivo. Debido a los requisitos cambiantes de warfarina debido a la edad, los medicamentos concomitantes, la dieta y la condición médica existente, los rangos de INR objetivo pueden ser difíciles de lograr y mantener en pacientes pediátricos, y se recomiendan determinaciones de INR más frecuentes.

Las tasas de hemorragia variaron según la población de pacientes y el centro de atención clínica en estudios observacionales pediátricos y registros de pacientes.

Los bebés y niños que reciben nutrición suplementada con vitamina K, incluidas las fórmulas para bebés, pueden ser resistentes a la terapia con warfarina, mientras que los bebés alimentados con leche humana pueden ser sensibles a la terapia con warfarina.

Uso geriátrico

Del número total de pacientes que recibieron warfarina sódica en ensayos clínicos controlados para los que había datos disponibles para el análisis, 1885 pacientes (24,4 %) tenían 65 años o más, mientras que 185 pacientes (2,4 %) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la eficacia o la seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores.

Los pacientes de 60 años o más parecen exhibir una respuesta INR mayor a la esperada a los efectos anticoagulantes de la warfarina [ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ]. COUMADIN está contraindicado en cualquier paciente no supervisado con senilidad. Tenga cuidado con la administración de COUMADIN a pacientes de edad avanzada en cualquier situación o condición física donde exista un riesgo adicional de hemorragia. Considere dosis más bajas de inicio y mantenimiento de COUMADIN en pacientes de edad avanzada [ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ].

Insuficiencia renal

El aclaramiento renal se considera un factor determinante menor de la respuesta anticoagulante a la warfarina. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Indique a los pacientes con insuficiencia renal que toman warfarina que controlen su INR con mayor frecuencia [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ].

Deterioro hepático

La insuficiencia hepática puede potenciar la respuesta a la warfarina a través de la síntesis alterada de factores de coagulación y la disminución del metabolismo de la warfarina. Tenga cuidado al usar COUMADIN en estos pacientes.

SOBREDOSIS

Signos y síntomas

El sangrado (p. ej., aparición de sangre en las heces o en la orina, hematuria, sangrado menstrual excesivo, melena, petequias, hematomas excesivos o supuración persistente por lesiones superficiales, disminución inexplicable de la hemoglobina) es una manifestación de anticoagulación excesiva.

Tratamiento

El tratamiento de la anticoagulación excesiva se basa en el nivel del INR, la presencia o ausencia de sangrado y las circunstancias clínicas. La reversión de la anticoagulación con COUMADIN 2 mg puede obtenerse al interrumpir el tratamiento con COUMADIN 1 mg y, si es necesario, mediante la administración de vitamina K1 por vía oral o parenteral.

El uso de vitamina K1 reduce la respuesta a la terapia posterior con COUMADIN y los pacientes pueden regresar a un estado trombótico previo al tratamiento luego de la reversión rápida de un INR prolongado. La reanudación de la administración de 2 mg de COUMADIN revierte el efecto de la vitamina K y se puede obtener nuevamente un INR terapéutico mediante un ajuste cuidadoso de la dosis. Si está indicada una reanticoagulación rápida, puede ser preferible la heparina como tratamiento inicial.

Se puede considerar el tratamiento con concentrado de complejo de protrombina (PCC), plasma fresco congelado o factor VII activado si el requerimiento para revertir los efectos de COUMADIN 2 mg es urgente. El riesgo de hepatitis y otras enfermedades virales está asociado con el uso de hemoderivados; El PCC y el Factor VII activado también se asocian con un mayor riesgo de trombosis. Por lo tanto, estos preparados deben utilizarse únicamente en episodios hemorrágicos excepcionales o potencialmente mortales secundarios a una sobredosis de COUMADIN 2 mg.

CONTRAINDICACIONES

COUMADIN 1 mg está contraindicado en:

• El embarazo

COUMADIN 2 mg está contraindicado en mujeres embarazadas, excepto en mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas, que tienen un alto riesgo de tromboembolismo [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y Uso en poblaciones específicas ]. COUMADIN 2 mg puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La exposición a COUMADIN durante el embarazo provoca un patrón reconocido de malformaciones congénitas importantes (embriopatía por warfarina y fetotoxicidad), hemorragia fetal mortal y un mayor riesgo de aborto espontáneo y mortalidad fetal. Si se usa COUMADIN durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente sobre el peligro potencial para el feto [ver Uso en poblaciones específicas ].

COUMADIN está contraindicado en pacientes con:

• Tendencias hemorrágicas o discrasias sanguíneas
• Cirugía reciente o contemplada del sistema nervioso central o del ojo, o cirugía traumática que resulte en grandes superficies abiertas [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]
• Tendencias hemorrágicas asociadas con:
  • Ulceración activa o sangrado manifiesto del tracto gastrointestinal, genitourinario o respiratorio
  • Hemorragia del sistema nervioso central
  • Aneurismas cerebrales, aorta disecante
  • Pericarditis y derrames pericárdicos
  • Endocarditis bacteriana
• Amenaza de aborto, eclampsia y preeclampsia
• Pacientes no supervisados con condiciones asociadas con un alto nivel potencial de incumplimiento
• Punción espinal y otros procedimientos diagnósticos o terapéuticos con potencial de sangrado incontrolable
• Hipersensibilidad a la warfarina o a cualquier otro componente de este producto (p. ej., anafilaxia) [ver REACCIONES ADVERSAS ]
• Anestesia regional mayor o bloqueo lumbar
• Hipertensión maligna

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

La warfarina actúa inhibiendo la síntesis de factores de coagulación dependientes de la vitamina K, que incluyen los factores II, VII, IX y X, y las proteínas anticoagulantes C y S. La vitamina K es un cofactor esencial para la síntesis posribosomal de la vitamina K- factores de coagulación dependientes. La vitamina K promueve la biosíntesis de residuos de ácido γ-carboxiglutámico en las proteínas que son esenciales para la actividad biológica. Se cree que la warfarina interfiere con la síntesis del factor de coagulación mediante la inhibición de la subunidad C1 del complejo enzimático epóxido reductasa de vitamina K (VKORC1), lo que reduce la regeneración del epóxido de vitamina K1 [ver farmacogenómica ].

Farmacodinámica

Un efecto anticoagulante generalmente ocurre dentro de las 24 horas posteriores a la administración de warfarina. Sin embargo, el efecto anticoagulante máximo puede retrasarse de 72 a 96 horas. La duración de la acción de una dosis única de warfarina racémica es de 2 a 5 días. Los efectos de COUMADIN 1 mg pueden volverse más pronunciados a medida que se superponen los efectos de las dosis diarias de mantenimiento. Esto es consistente con las vidas medias de los factores de coagulación y proteínas anticoagulantes dependientes de la vitamina K afectados: Factor II - 60 horas, VII - 4 a 6 horas, IX - 24 horas, X - 48 a 72 horas, y las proteínas C y S son aproximadamente 8 horas y 30 horas, respectivamente.

Farmacocinética

COUMADIN es una mezcla racémica de los enantiómeros R y S de la warfarina. El enantiómero S exhibe de 2 a 5 veces más actividad anticoagulante que el enantiómero R en humanos, pero generalmente tiene una eliminación más rápida.

Absorción

La warfarina se absorbe esencialmente por completo después de la administración oral, y la concentración máxima generalmente se alcanza dentro de las primeras 4 horas.

Distribución

La warfarina se distribuye en un volumen de distribución aparente relativamente pequeño de alrededor de 0,14 l/kg. Se distingue una fase de distribución que dura de 6 a 12 horas después de la administración intravenosa u oral rápida de una solución acuosa. Aproximadamente el 99% del fármaco se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo

La eliminación de la warfarina es casi en su totalidad por metabolismo. La warfarina se metaboliza estereoselectivamente por las enzimas microsomales del citocromo P-450 hepático (CYP450) a metabolitos hidroxilados inactivos (vía predominante) y por las reductasas a metabolitos reducidos (alcoholes de warfarina) con actividad anticoagulante mínima. Los metabolitos identificados de la warfarina incluyen deshidrowarfarina, dos alcoholes diastereoisómeros y 4'-, 6-, 7-, 8- y 10-hidroxiwarfarina. Las isoenzimas CYP450 involucradas en el metabolismo de la warfarina incluyen CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 y 3A4. Es probable que CYP2C9, una enzima polimórfica, sea la principal forma de CYP450 del hígado humano que modula la actividad anticoagulante in vivo de la warfarina. Los pacientes con uno o más alelos variantes de CYP2C9 tienen un aclaramiento de S-warfarina disminuido [ver farmacogenómica ].

Excreción

La vida media terminal de la warfarina después de una dosis única es de aproximadamente 1 semana; sin embargo, la vida media efectiva varía de 20 a 60 horas, con una media de alrededor de 40 horas. El aclaramiento de R-warfarina es generalmente la mitad que el de S-warfarina, por lo tanto, como los volúmenes de distribución son similares, la vida media de Rwarfarina es más larga que la de S-warfarina. La vida media de la R-warfarina oscila entre 37 y 89 horas, mientras que la de la S-warfarina oscila entre 21 y 43 horas. Los estudios con fármacos radiomarcados han demostrado que hasta el 92% de la dosis administrada por vía oral se recupera en la orina. Muy poca warfarina se excreta sin cambios en la orina. La excreción urinaria es en forma de metabolitos.

Pacientes geriátricos

Los pacientes de 60 años o más parecen exhibir una respuesta INR mayor a la esperada a los efectos anticoagulantes de la warfarina. Se desconoce la causa del aumento de la sensibilidad a los efectos anticoagulantes de la warfarina en este grupo de edad, pero puede deberse a una combinación de factores farmacocinéticos y farmacodinámicos. La información limitada sugiere que no hay diferencia en la depuración de la S-warfarina; sin embargo, puede haber una ligera disminución en la depuración de R-warfarina en los ancianos en comparación con los jóvenes. Por lo tanto, a medida que aumenta la edad del paciente, generalmente se requiere una dosis más baja de warfarina para producir un nivel terapéutico de anticoagulación [ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ].

Pacientes asiáticos

Los pacientes asiáticos pueden requerir dosis más bajas de inicio y mantenimiento de warfarina. Un estudio no controlado de 151 pacientes ambulatorios chinos estabilizados con warfarina para varias indicaciones informó un requerimiento diario promedio de warfarina de 3,3 ± 1,4 mg para lograr un INR de 2 a 2,5. La edad del paciente fue el determinante más importante del requerimiento de warfarina en estos pacientes, con un requerimiento de warfarina progresivamente más bajo con el aumento de la edad.

farmacogenómica

Polimorfismos CYP2C9 y VKORC1

El enantiómero S de la warfarina se metaboliza principalmente a 7-hidroxiwarfarina por CYP2C9, una enzima polimórfica. Los alelos variantes, CYP2C9*2 y CYP2C9*3, dan como resultado una disminución de la 7-hidroxilación enzimática in vitro de CYP2C9 de la S-warfarina. Las frecuencias de estos alelos en caucásicos son aproximadamente del 11 % y 7 % para CYP2C9*2 y CYP2C9*3, respectivamente.

Otros alelos CYP2C9 asociados con una actividad enzimática reducida ocurren con frecuencias más bajas, incluidos los alelos *5, *6 y *11 en poblaciones de ascendencia africana y los alelos *5, *9 y *11 en caucásicos.

La warfarina reduce la regeneración de la vitamina K a partir del epóxido de vitamina K en el ciclo de la vitamina K a través de la inhibición de VKOR, un complejo enzimático multiproteico. Ciertos polimorfismos de un solo nucleótido en el gen VKORC1 (p. ej., .1639G>A) se han asociado con requisitos de dosis variables de warfarina.

Las variantes de los genes VKORC1 y CYP2C9 generalmente explican la mayor proporción de variabilidad conocida en los requisitos de dosis de warfarina.

La información del genotipo CYP2C9 y VKORC1, cuando esté disponible, puede ayudar en la selección de la dosis inicial de warfarina [ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ].

Estudios clínicos

Fibrilación auricular

En cinco ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados y controlados en los que participaron 3711 pacientes con fibrilación auricular no reumática, la warfarina redujo significativamente el riesgo de tromboembolismo sistémico, incluido el accidente cerebrovascular (consulte la Tabla 4). La reducción del riesgo osciló entre el 60 % y el 86 % en todos los ensayos excepto en uno (CAFA: 45 %), que se detuvo antes de tiempo debido a los resultados positivos publicados en dos de estos ensayos. La incidencia de hemorragia mayor en estos ensayos osciló entre el 0,6 % y el 2,7 % (ver Tabla 4).

Los ensayos en pacientes con FA y estenosis mitral sugieren un beneficio de la anticoagulación con COUMADIN [ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ].

Válvulas cardíacas mecánicas y bioprotésicas

En un estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, con control positivo en 254 pacientes con válvulas cardíacas protésicas mecánicas, se encontró que el intervalo libre de tromboembolismo fue significativamente mayor en los pacientes tratados con warfarina sola en comparación con los pacientes tratados con dipiridamol/aspirina (p

En un estudio clínico prospectivo, abierto, que comparó tratamientos con warfarina de intensidad moderada (INR 2,65) versus de alta intensidad (INR 9,0) en 258 pacientes con válvulas cardiacas protésicas mecánicas, se produjo tromboembolismo con una frecuencia similar en los dos grupos (4,0 y 3,7 eventos por 100 paciente años, respectivamente). El sangrado mayor fue más común en el grupo de alta intensidad. Los resultados de este estudio se presentan en la Tabla 6.

En un ensayo aleatorizado en 210 pacientes que comparó dos intensidades de tratamiento con warfarina (INR 2,0-2,25 frente a INR 2,5-4,0) durante un período de tres meses después del reemplazo de válvula cardiaca tisular, se produjo tromboembolismo con una frecuencia similar en los dos grupos (eventos embólicos mayores 2,0% vs 1,9%, respectivamente, y eventos embólicos menores 10,8% vs 10,2%, respectivamente). Se produjeron hemorragias importantes en el 4,6% de los pacientes en el grupo de INR de mayor intensidad en comparación con cero en el grupo de INR de menor intensidad.

Infarto de miocardio

WARIS (The Warfarin Re-Infarction Study) fue un estudio aleatorio doble ciego de 1214 pacientes de 2 a 4 semanas después del infarto tratados con warfarina hasta un INR objetivo de 2,8 a 4,8. El punto final primario fue un compuesto de mortalidad total e infarto recurrente. Se evaluó un punto final secundario de eventos cerebrovasculares. El seguimiento medio de los pacientes fue de 37 meses. Los resultados para cada criterio de valoración por separado, incluido un análisis de muerte vascular, se proporcionan en la Tabla 7.

WARIS II (The Warfarin, Aspirin, Re-Infarction Study) fue un estudio aleatorio abierto de 3630 pacientes hospitalizados por infarto agudo de miocardio tratados con warfarina hasta un INR objetivo de 2,8 a 4,2, aspirina 160 mg por día o warfarina hasta un objetivo INR 2.0 a 2.5 más aspirina 75 mg por día antes del alta hospitalaria. El punto final primario fue un compuesto de muerte, reinfarto no fatal o accidente cerebrovascular tromboembólico. La duración media de la observación fue de aproximadamente 4 años. Los resultados de WARIS II se proporcionan en la Tabla 8.

Hubo aproximadamente cuatro veces más episodios de sangrado mayor en los dos grupos que recibieron warfarina que en el grupo que recibió aspirina sola. Los episodios de sangrado mayor no fueron más frecuentes entre los pacientes que recibieron aspirina más warfarina que entre los que recibieron warfarina sola, pero la incidencia de episodios de sangrado menor fue mayor en el grupo de terapia combinada.

INFORMACIÓN DEL PACIENTE

COUMADIN® (COU-ma-din) (warfarina sódica)

¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre COUMADIN 5mg?

COUMADIN puede causar hemorragias que pueden ser graves y, en ocasiones, provocar la muerte. Esto se debe a que COUMADIN es un medicamento anticoagulante que reduce la posibilidad de que se formen coágulos de sangre en su cuerpo.

• Puede tener un mayor riesgo de sangrado si toma COUMADIN y:
  • tiene 65 años de edad o más
  • tiene antecedentes de sangrado estomacal o intestinal
  • tiene presión arterial alta (hipertensión)
  • tiene antecedentes de accidente cerebrovascular o "mini accidente cerebrovascular" (ataque isquémico transitorio o AIT)
  • tiene una enfermedad cardíaca grave
  • tiene un recuento sanguíneo bajo o cáncer
  • ha tenido un trauma, como un accidente o una cirugía
  • tiene problemas renales
  • toma otros medicamentos que aumentan su riesgo de sangrado, incluyendo:
    • un medicamento que contiene heparina
    • otros medicamentos para prevenir o tratar los coágulos de sangre
    • medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
  • tomar warfarina sódica durante mucho tiempo. La warfarina sódica es el ingrediente activo de COUMADIN.

Informe a su proveedor de atención médica si toma alguno de estos medicamentos. Pregúntele a su proveedor de atención médica si no está seguro de si su medicamento es uno de los mencionados anteriormente.

Muchos otros medicamentos pueden interactuar con COUMADIN 1 mg y afectar la dosis que necesita o aumentar los efectos secundarios de COUMADIN 1 mg. No cambie ni suspenda ninguno de sus medicamentos ni comience a tomar ningún medicamento nuevo antes de hablar con su proveedor de atención médica.

No tome otros medicamentos que contengan warfarina sódica mientras toma COUMADIN.

• Hágase un análisis de sangre periódico para verificar su respuesta a COUMADIN. Este análisis de sangre se llama prueba de INR. La prueba de INR verifica qué tan rápido se coagula la sangre. Su proveedor de atención médica decidirá qué números de INR son mejores para usted. Su dosis de COUMADIN 2 mg se ajustará para mantener su INR dentro de un rango objetivo para usted.
• Llame a su proveedor de atención médica de inmediato si presenta alguno de los siguientes signos o síntomas de problemas de sangrado:
  • dolor, hinchazón o malestar
  • dolores de cabeza, mareos o debilidad
  • moretones inusuales (moretones que se desarrollan sin causa conocida o aumentan de tamaño)
  • hemorragias nasales
  • sangrado de las encías
  • el sangrado de los cortes tarda mucho tiempo en detenerse
  • sangrado menstrual o sangrado vaginal más abundante de lo normal
  • orina de color rosa o marrón
  • heces rojas o negras
  • tosiendo sangre
  • vomitar sangre o material que parece café molido
• Algunos alimentos y bebidas pueden interactuar con COUMADIN y afectar su tratamiento y dosis.
  • Lleva una dieta normal y equilibrada. Hable con su proveedor de atención médica antes de realizar cambios en la dieta. No coma grandes cantidades de vegetales de hojas verdes. Los vegetales de hojas verdes contienen vitamina K. Ciertos aceites vegetales también contienen grandes cantidades de vitamina K. Demasiada vitamina K puede disminuir el efecto de COUMADIN.
• Informe siempre a todos sus proveedores de atención médica que toma COUMADIN.
• Use o lleve información de que toma COUMADIN.

Consulte "¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de COUMADIN 1 mg?" para obtener más información acerca de los efectos secundarios.

¿Qué es COUMADIN?

COUMADIN es un medicamento recetado que se usa para tratar los coágulos de sangre y para reducir la posibilidad de que se formen coágulos de sangre en su cuerpo. Los coágulos de sangre pueden causar un derrame cerebral, un ataque cardíaco u otras afecciones graves si se forman en las piernas o los pulmones.

¿Quién no debe tomar COUMADIN?

No tome COUMADIN 5 mg si:

• su riesgo de tener problemas de sangrado es mayor que el posible beneficio del tratamiento. Su proveedor de atención médica decidirá si COUMADIN es adecuado para usted.
• está embarazada a menos que tenga una válvula cardíaca mecánica. COUMADIN puede causar defectos de nacimiento, aborto espontáneo o la muerte de su bebé por nacer.
• es alérgico a la warfarina o a cualquiera de los demás componentes de COUMADIN. Consulte el final de este folleto para obtener una lista completa de los ingredientes de COUMADIN.

Antes de tomar COUMADIN

Informe a su proveedor de atención médica sobre todas sus afecciones médicas, incluso si usted:

• tiene problemas de sangrado
• caer a menudo
• tiene problemas hepáticos
• tiene problemas renales o se somete a diálisis
• tiene presión arterial alta
• tiene un problema cardíaco llamado insuficiencia cardíaca congestiva
• tener diabetes
• planea someterse a una cirugía o un procedimiento dental
• tiene otras condiciones médicas
• está embarazada o planea quedar embarazada. Ver “¿Quién no debe tomar COUMADIN 2 mg?” Su proveedor de atención médica le hará una prueba de embarazo antes de que comience el tratamiento con COUMADIN. Las mujeres que pueden quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 1 mes después de la última dosis de COUMADIN.
• están amamantando. Usted y su proveedor de atención médica deben decidir si tomará COUMADIN y amamantará. Revise a su bebé para ver si tiene moretones o sangrado si toma COUMADIN y amamanta.

Informe a todos sus proveedores de atención médica y dentistas que está tomando COUMADIN. Deben hablar con el proveedor de atención médica que le recetó COUMADIN 1 mg antes de que tenga ningún cirugía o procedimiento dental. Es posible que deba suspender su COUMADIN por un tiempo breve o que necesite ajustar su dosis.

Informe a su proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos que toma, incluyendo medicamentos recetados y de venta libre, vitaminas y suplementos a base de hierbas. Algunos de sus otros medicamentos pueden afectar la forma en que actúa COUMADIN. Ciertos medicamentos pueden aumentar su riesgo de sangrado. Ver “¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre COUMADIN?”

¿Cómo debo tomar COUMADIN 1 mg?

• Tome COUMADIN 1 mg exactamente según lo prescrito. Su proveedor de atención médica ajustará su dosis de vez en cuando dependiendo de su respuesta a COUMADIN.
• Debe hacerse análisis de sangre regulares y visitar a su proveedor de atención médica para monitorear su condición.
• Si olvida una dosis de COUMADIN, llame a su proveedor de atención médica. Tome la dosis lo antes posible el mismo día. No haga tome una dosis doble de COUMADIN 5 mg al día siguiente para compensar la dosis olvidada.
• Llame a su proveedor de atención médica de inmediato si:
  • tomar demasiado COUMADIN
  • están enfermos con diarrea, una infección o tienen fiebre
  • caerse o lesionarse, especialmente si se golpea la cabeza. Es posible que su proveedor de atención médica necesite revisarlo.

¿Qué debo evitar mientras tomo COUMADIN 5mg?

• No realice ninguna actividad o deporte que pueda causarle una lesión grave.

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de COUMADIN?

COUMADIN puede causar efectos secundarios graves que incluyen:

• Ver “¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre COUMADIN?”
• Muerte del tejido de la piel (necrosamiento de la piel o gangrena). Esto puede suceder poco después de iniciar COUMADIN. Ocurre porque se forman coágulos de sangre y bloquean el flujo de sangre a un área de su cuerpo. Llame a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene dolor, cambio de color o temperatura en cualquier área de su cuerpo. Es posible que necesite atención médica de inmediato para evitar la muerte o la pérdida (amputación) de la parte del cuerpo afectada.
• Problemas de riñon. Las personas que toman COUMADIN pueden sufrir lesiones renales. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si presenta sangre en la orina. Su proveedor de atención médica puede realizar pruebas con más frecuencia durante el tratamiento con COUMADIN 2 mg para detectar sangrado si ya tiene problemas renales.
• “Síndrome de los dedos morados”. Llame a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene dolor en los dedos de los pies y se ven de color púrpura u oscuro.

Estos no son todos los efectos secundarios de COUMADIN. Para obtener más información, consulte a su proveedor de atención médica o farmacéutico. Llame a su médico para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA llamando al 1..800-FDA-1088.

¿Cómo debo almacenar COUMADIN 5 mg?

• Almacene COUMADIN a una temperatura de 59 °F a 86 °F (15 °C a 30 °C).
• Mantenga COUMADIN 2 mg en un recipiente bien cerrado
• Mantenga COUMADIN alejado de la luz y la humedad.
• Siga las instrucciones de su proveedor de atención médica o farmacéutico sobre la manera correcta de desechar COUMADIN vencido o sin usar.
• Las mujeres embarazadas no deben manipular comprimidos de COUMADIN triturados o partidos.

Mantenga COUMADIN 1 mg y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Información general sobre el uso seguro y eficaz de COUMADIN.

veces, los medicamentos se recetan para fines distintos a los enumerados en la Guía del medicamento. No use COUMADIN 5 mg para una condición para la cual no fue recetado. No le dé COUMADIN 2 mg a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted tiene. Puede que les haga daño.

Puede pedirle a su proveedor de atención médica o farmacéutico información sobre COUMADIN escrita para profesionales de la salud.

¿Cuáles son los ingredientes de las tabletas de 1 mg de COUMADIN?

Ingrediente activo: warfarina sódica

Ingredientes inactivos : lactosa, almidón y estearato de magnesio, además:

1 mg: D&C Red No. 6 Laca de bario

2 mg: FD&C Blue No. 2 Laca de aluminio y FD&C Red No. 40 Laca de aluminio

2,5 mg: D&C Yellow No. 10 Laca de aluminio y FD&C Blue No. 1 Laca de aluminio

3 mg: Laca de aluminio amarillo n.º 6 de FD&C, Laca de aluminio azul n.º 2 de FD&C y Laca de aluminio rojo n.º 40 de FD&C

4 mg: FD&C Blue No. 1 Laca de aluminio

5 mg: FD&C Yellow No. 6 Laca de aluminio

mg: FD&C Yellow No. 6 Laca de aluminio y FD&C Blue No. 1 Laca de aluminio

7,5 mg: D&C Yellow No. 10 Laca de aluminio y FD&C Yellow No. 6 Laca de aluminio

Esta Guía del medicamento ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.