Brand Premarin 0.3mg, 0.625mg Conjugated Estrogens Uso, efectos secundarios, resistencia y dosis. Precio en farmacia online. Medicamentos genericos sin receta.

¿Qué es Premarin y cómo se usa?

Premarin es un medicamento recetado que se usa para tratar los síntomas de los síntomas vasomotores de la menopausia, la vaginitis atrófica/kraurosis vulvar, el hipogonadismo femenino, la osteoporosis, el cáncer de próstata, el cáncer de mama, el sangrado uterino anormal y la insuficiencia ovárica primaria.

Premarin se puede usar solo o con otros medicamentos.

Premarin pertenece a una clase de medicamentos llamados derivados del estrógeno.

No se sabe si Premarin es seguro y efectivo en niños.

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de Premarin?

Premarin puede causar efectos secundarios graves que incluyen:

• dolor o presión en el pecho,
• dolor que se extiende a la mandíbula o al hombro,
• náuseas,
• transpiración,
• entumecimiento o debilidad repentinos (especialmente en un lado del cuerpo),
• dolor de cabeza repentino e intenso,
• dificultad para hablar,
• problemas con la visión o el equilibrio,
• pérdida repentina de la visión,
• dolor punzante en el pecho,
• sensación de falta de aliento,
• tosiendo sangre,
• dolor o calor en una o ambas piernas,
• hinchazón o sensibilidad en el estómago,
• coloración amarillenta de la piel o los ojos (ictericia),
• problemas de memoria,
• confusión,
• comportamiento inusual,
• sangrado vaginal inusual,
• dolor pélvico,
• bulto en tu pecho,
• vómitos,
• estreñimiento,
• aumento de la sed o la micción,
• debilidad muscular,
• dolor de huesos y
• falta de energía

Obtenga ayuda médica de inmediato si tiene alguno de los síntomas mencionados anteriormente.

Los efectos secundarios más comunes de Premarin incluyen:

• náuseas,
• gas,
• dolor de estómago,
• dolor de cabeza,
• dolor de espalda,
• depresión,
• problemas para dormir (insomnio),
• dolor en los senos,
• picazón o secreción vaginal,
• cambios en sus periodos menstruales, y
• sangrado por disrupción

Informe al médico si tiene algún efecto secundario que le moleste o que no desaparezca.

Estos no son todos los posibles efectos secundarios de Premarin. Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico.

DESCRIPCIÓN

PREMARIN® (tabletas de estrógenos conjugados, USP) para administración oral contiene una mezcla de estrógenos conjugados purificados de yeguas preñadas' orina y consiste en sales de sodio de sulfatos de estrógeno solubles en agua mezclados para representar la composición promedio del material derivado de yeguas preñadas' orina. Es una mezcla de sulfato de estrona de sodio y sulfato de equilina de sodio. Contiene componentes concomitantes como conjugados de sulfato de sodio, 17α dihidroequilina, 17α estradiol y 17β-dihidroequilina. Las tabletas para administración oral están disponibles en concentraciones de 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg y 1,25 mg de estrógenos conjugados.

Las tabletas de PREMARIN de 0.3 mg, 0.45 mg, 0.625 mg, 0.9 mg y 1.25 mg también contienen los siguientes ingredientes inactivos: fosfato de calcio tribásico, cera de carnauba, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol, celulosa en polvo , sacarosa y dióxido de titanio. Cada dosis de tableta contiene los siguientes colores:

EFECTOS SECUNDARIOS

Las siguientes reacciones adversas graves se analizan en otra parte del etiquetado:

• Desordenes cardiovasculares [ver ADVERTENCIA EN CAJA , ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]
• Neoplasmas malignos [ver ADVERTENCIA EN CAJA , ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ]

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica.

Durante el primer año de un ensayo clínico de 2 años con 2333 mujeres posmenopáusicas con útero entre 40 y 65 años de edad (88 por ciento caucásicas), 1012 mujeres fueron tratadas con estrógenos conjugados y 332 fueron tratadas con placebo.

La Tabla 1 resume las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que ocurrieron a una tasa de ≥ 1 por ciento en cualquier grupo de tratamiento.

Experiencia posterior a la comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de PREMARIN. Debido a que estas reacciones son informadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Sistema genitourinario

Sangrado uterino anormal; dismenorrea o dolor pélvico, aumento del tamaño de los leiomiomas uterinos, vaginitis, incluida la candidiasis vaginal, cambios en la secreción cervical, cáncer de ovario, hiperplasia endometrial, cáncer endometrial, leucorrea.

Pechos

Sensibilidad, agrandamiento, dolor, secreción, galactorrea, cambios fibroquísticos en los senos, cáncer de seno, ginecomastia en los hombres.

Cardiovascular

Trombosis venosa profunda y superficial, embolismo pulmonar, tromboflebitis, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, aumento de la presión arterial.

Gastrointestinal

Náuseas, vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal, ictericia colestática, aumento de la incidencia de enfermedad de la vesícula biliar, pancreatitis, agrandamiento de hemangiomas hepáticos, colitis isquémica.

Piel

Cloasma o melasma que puede persistir cuando se suspende el fármaco, eritema multiforme, eritema nodoso, pérdida de cabello en el cuero cabelludo, hirsutismo, prurito, erupción cutánea.

Ojos

Trombosis vascular retinal, intolerancia a las lentes de contacto.

Sistema nervioso central

Dolor de cabeza, migraña, mareos, depresión mental, nerviosismo, alteraciones del estado de ánimo, irritabilidad, exacerbación de la epilepsia, demencia, posible potenciación del crecimiento del meningioma benigno.

Misceláneas

Aumento o disminución de peso, intolerancia a la glucosa, agravamiento de la porfiria, edema, artralgias, calambres en las piernas, cambios en la libido, urticaria, exacerbación del asma, aumento de triglicéridos, hipersensibilidad.

INTERACCIONES CON LA DROGAS

Los datos de un estudio de interacción fármaco-fármaco de dosis única con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona indican que la disposición farmacocinética de ambos fármacos no se altera cuando se administran conjuntamente. No se han realizado otros estudios clínicos de interacciones farmacológicas con estrógenos conjugados.

Interacciones metabólicas

Estudios in vitro e in vivo han demostrado que los estrógenos son metabolizados parcialmente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Por lo tanto, los inductores o inhibidores de CYP3A4 pueden afectar el metabolismo de los estrógenos. Los inductores de CYP3A4, como las preparaciones de hierba de San Juan (Hypericum perforatum), fenobarbital, carbamazepina y rifampicina, pueden reducir las concentraciones plasmáticas de estrógenos, lo que posiblemente resulte en una disminución de los efectos terapéuticos y/o cambios en el perfil de sangrado uterino. Los inhibidores de CYP3A4, como la eritromicina, la claritromicina, el ketoconazol, el itraconazol, el ritonavir y el jugo de toronja, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de estrógenos y provocar efectos secundarios.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Desordenes cardiovasculares

Se ha informado un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y TVP con la terapia con estrógenos solos. Se ha informado un aumento del riesgo de EP, TVP, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio con la terapia de estrógeno más progestágeno. En caso de que ocurra o se sospeche cualquiera de estos eventos, se debe suspender inmediatamente la terapia con estrógenos con o sin progestágenos.

Los factores de riesgo de enfermedad vascular arterial (por ejemplo, hipertensión, diabetes mellitus, tabaquismo, hipercolesterolemia y obesidad) y/o tromboembolismo venoso (TEV) (por ejemplo, antecedentes personales o familiares de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico) deben gestionarse adecuadamente.

Carrera

En el subestudio de estrógenos solos de la WHI, se informó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años de edad que recibieron EC (0,625 mg) solos a diario en comparación con mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (45 versus 33 por 10 000). mujer-años). El aumento del riesgo se demostró en el año 1 y persistió [ver Estudios clínicos ]. En caso de que ocurra o se sospeche un accidente cerebrovascular, la terapia con estrógenos solos debe suspenderse de inmediato.

Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad no sugieren un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular para las mujeres que reciben EC (0,625 mg) solo frente a las que reciben placebo (18 frente a 21 por 10 000 mujeres-año).1

En el subestudio de estrógeno más progestina de la WHI, se informó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años de edad que recibieron EC (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) a diario en comparación con mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (33 versus 25 por 10,000 mujeres-año) [ver Estudios clínicos ]. El aumento en el riesgo se demostró después del primer año y persistió.1 En caso de que ocurra o se sospeche un accidente cerebrovascular, la terapia con estrógeno más progestágeno debe suspenderse de inmediato.

Enfermedad coronaria

En el subestudio de estrógenos solos de WHI, no se informó ningún efecto general sobre los eventos de enfermedad coronaria (CHD, por sus siglas en inglés) (definidos como infarto de miocardio no fatal, infarto de miocardio silencioso o muerte por cardiopatía coronaria) en mujeres que recibieron estrógenos solos en comparación con placebo2 [ver Estudios clínicos ].

Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad sugieren una reducción estadísticamente no significativa en eventos de cardiopatía coronaria (CE [0,625 mg] solo en comparación con placebo) en mujeres con menos de 10 años desde la menopausia (8 versus 16 por 10 000 años-mujer). ).1

En el subestudio de estrógeno más progestina de la WHI, se informó un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de eventos de cardiopatía coronaria en mujeres que recibieron diariamente EC (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con mujeres que recibieron placebo (41 versus 34 por 10 000 mujeres-año). ).1 Se demostró un aumento en el riesgo relativo en el año 1, y se informó una tendencia hacia la disminución del riesgo relativo en los años 2 a 5 [ver Estudios clínicos ].

En mujeres posmenopáusicas con cardiopatía documentada (n = 2.763, edad media 66,7 años), en un ensayo clínico controlado de prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study; HERS), tratamiento con CE diario (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) no demostró ningún beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento promedio de 4,1 años, el tratamiento con CE más MPA no redujo la tasa general de eventos de cardiopatía coronaria en mujeres posmenopáusicas con cardiopatía coronaria establecida. Hubo más eventos de CHD en el grupo tratado con EC más MPA que en el grupo de placebo en el año 1, pero no durante los años siguientes. Dos mil trescientas veintiuna (2321) mujeres del ensayo HERS original aceptaron participar en una extensión abierta de HERS, HERS II. El seguimiento promedio en HERS II fue de 2,7 años adicionales, para un total de 6,8 años en general. Las tasas de eventos de cardiopatía coronaria fueron comparables entre las mujeres del grupo de CE (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) y el grupo de placebo en HERS, HERS II y en general.

Tromboembolismo venoso (TEV)

En el subestudio de estrógenos solos de la WHI, el riesgo de TEV (TVP y EP) aumentó para las mujeres que recibieron diariamente CE (0,625 mg) solos en comparación con el placebo (30 versus 22 por 10 000 años-mujer), aunque solo el aumento del riesgo de TVP alcanzó significación estadística (23 frente a 15 por 10.000 mujeres-año). El aumento del riesgo de TEV se demostró durante los primeros 2 años3 [ver Estudios clínicos ]. En caso de que ocurra o se sospeche un TEV, la terapia con estrógenos solos debe suspenderse de inmediato.

En el subestudio de estrógeno más progestina de la WHI, se informó una tasa estadísticamente significativa dos veces mayor de TEV en mujeres que recibieron EC (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) a diario en comparación con las mujeres que recibieron placebo (35 versus 17 por 10 000 años-mujer) . También se demostraron aumentos estadísticamente significativos en el riesgo de TVP (26 frente a 13 por 10 000 años-mujer) y EP (18 frente a 8 por 10 000 años-mujer). El aumento del riesgo de TEV se demostró durante el primer año y persistió4 [ver Estudios clínicos ]. En caso de que ocurra o se sospeche un TEV, la terapia con estrógeno más progestágeno debe suspenderse de inmediato.

Si es factible, los estrógenos deben suspenderse al menos 4 a 6 semanas antes de una cirugía del tipo asociado con un mayor riesgo de tromboembolismo, o durante períodos de inmovilización prolongada.

Neoplasmas malignos

Cáncer endometrial

Se ha informado un aumento del riesgo de cáncer de endometrio con el uso de terapia de estrógeno sin oposición en una mujer con útero. El riesgo informado de cáncer de endometrio entre las usuarias de estrógenos sin oposición es aproximadamente de 2 a 12 veces mayor que entre las no usuarias, y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógenos. La mayoría de los estudios no muestran un aumento significativo del riesgo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. El mayor riesgo parece estar asociado con el uso prolongado, con riesgos aumentados de 15 a 24 veces durante 5 a 10 años o más, y se ha demostrado que este riesgo persiste durante al menos 8 a 15 años después de suspender la terapia con estrógenos.

Es importante la vigilancia clínica de todas las mujeres que utilizan estrógenos solos o estrógenos más progestágenos. Deben tomarse medidas de diagnóstico adecuadas, incluido el muestreo endometrial directo o aleatorio cuando esté indicado, para descartar malignidad en mujeres posmenopáusicas con sangrado genital anormal persistente o recurrente no diagnosticado. No hay evidencia de que el uso de estrógenos naturales resulte en un perfil de riesgo endometrial diferente al de los estrógenos sintéticos de dosis de estrógeno equivalente. Se ha demostrado que agregar una progestina a la terapia de estrógeno posmenopáusica reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer de endometrio.

Cáncer de mama

El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarias de estrógeno solo es el subestudio WHI de CE diario (0,625 mg) solo. En el subestudio de estrógenos solos de WHI, después de un seguimiento promedio de 7,1 años, los CE diarios (0,625 mg) solos no se asociaron con un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo [riesgo relativo (RR) 0,80]5 [ver Estudios clínicos ].

El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarias de estrógeno más progestágeno es el subestudio WHI de CE diario (0,625 mg) más MPA (2,5 mg). Después de un seguimiento medio de 5,6 años, el subestudio de estrógeno más progestina informó un aumento del riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres que tomaron diariamente EC más MPA. En este subestudio, el 26 por ciento de las mujeres informó el uso previo de terapia con estrógeno solo o estrógeno más progestágeno. El riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue de 1,24, y el riesgo absoluto fue de 41 frente a 33 casos por 10 000 mujeres-año, para EC más MPA en comparación con placebo.6 Entre las mujeres que informaron el uso previo de terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo cáncer fue de 1,86, y el riesgo absoluto fue de 46 frente a 25 casos por 10 000 mujeres-año para EC más MPA en comparación con placebo. Entre las mujeres que informaron que no habían usado terapia hormonal anteriormente, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue de 1,09 y el riesgo absoluto fue de 40 frente a 36 casos por 10 000 años-mujer para EC más MPA en comparación con placebo. En el mismo subestudio, los cánceres de mama invasivos eran más grandes, tenían más probabilidades de tener ganglios positivos y se diagnosticaron en una etapa más avanzada en el grupo de CE (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con el grupo de placebo. La enfermedad metastásica fue rara, sin diferencia aparente entre los dos grupos. Otros factores pronósticos, como el subtipo histológico, el grado y el estado del receptor hormonal, no difirieron entre los grupos [ver Estudios clínicos ].

De acuerdo con el ensayo clínico WHI, los estudios observacionales también han informado un mayor riesgo de cáncer de mama para la terapia con estrógeno más progestágeno, y un menor riesgo aumentado para la terapia con estrógeno solo, después de varios años de uso. El riesgo aumentó con la duración del uso y pareció volver al valor inicial durante aproximadamente 5 años después de suspender el tratamiento (solo los estudios observacionales tienen datos sustanciales sobre el riesgo después de suspenderlo). Los estudios observacionales también sugieren que el riesgo de cáncer de mama fue mayor y se hizo evidente antes con la terapia de estrógeno más progestina en comparación con la terapia de estrógeno solo. Sin embargo, estos estudios no han encontrado una variación significativa en el riesgo de cáncer de mama entre diferentes combinaciones, dosis o vías de administración de estrógeno más progestina.

Se ha informado que el uso de estrógeno solo y de estrógeno más progestina da como resultado un aumento de mamografías anormales, lo que requiere una evaluación adicional.

Todas las mujeres deben someterse a exámenes de mama anuales por parte de un proveedor de atención médica y realizarse autoexámenes de mama mensuales. Además, los exámenes de mamografía deben programarse según la edad de la paciente, los factores de riesgo y los resultados de mamografías anteriores.

Cáncer de ovarios

El subestudio de estrógeno más progestina de la WHI informó un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de cáncer de ovario. Después de un seguimiento promedio de 5,6 años, el riesgo relativo de cáncer de ovario para CE más MPA versus placebo fue de 1,58 (IC del 95 por ciento: 0,77 a 3,24). El riesgo absoluto de EC más MPA versus placebo fue de 4 versus 3 casos por 10,000 mujeres-año.7 En algunos estudios epidemiológicos, el uso de productos de estrógeno más progestina y estrógeno solo, en particular durante 5 años o más, se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de ovario. Sin embargo, la duración de la exposición asociada con un mayor riesgo no es uniforme en todos los estudios epidemiológicos y algunos no informan ninguna asociación.

Demencia probable

En el estudio complementario de WHIMS con estrógenos solos, una población de 2947 mujeres histerectomizadas de 65 a 79 años de edad se asignó al azar a CE diario (0,625 mg) solo o placebo.

Después de un seguimiento promedio de 5,2 años, 28 mujeres en el grupo de estrógeno solo y 19 mujeres en el grupo de placebo fueron diagnosticadas con probable demencia. El riesgo relativo de demencia probable para CE solo versus placebo fue de 1,49 (IC del 95 por ciento: 0,83 a 2,66). El riesgo absoluto de demencia probable para CE solo versus placebo fue de 37 versus 25 casos por 10,000 mujeres-año8 [ver Uso en poblaciones específicas , y Estudios clínicos ].

En el estudio auxiliar WHIMS de estrógeno más progestina de WHI, una población de 4532 mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad se asignó al azar a CE (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) o placebo. Después de un seguimiento promedio de 4 años, 40 mujeres en el grupo de EC más MPA y 21 mujeres en el grupo de placebo fueron diagnosticadas con probable demencia. El riesgo relativo de demencia probable para EC más MPA versus placebo fue de 2,05 (IC del 95 por ciento: 1,21 a 3,48). El riesgo absoluto de demencia probable para EC más MPA versus placebo fue de 45 versus 22 casos por 10,000 mujeres-año8 [ver Uso en poblaciones específicas , y Estudios clínicos ].

Cuando los datos de las dos poblaciones en los estudios complementarios de estrógeno solo y estrógeno más progestina del WHIMS se agruparon según lo planeado en el protocolo WHIMS, el riesgo relativo general informado de demencia probable fue de 1,76 (IC del 95 por ciento: 1,19 a 2,60). Dado que ambos estudios auxiliares se realizaron en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes8 [ver Uso en poblaciones específicas , y Estudios clínicos ].

Enfermedad de la vesícula

Se ha informado un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar que requiere cirugía en mujeres posmenopáusicas que reciben estrógenos.

hipercalcemia

La administración de estrógenos puede provocar hipercalcemia grave en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas. Si se produce hipercalcemia, se debe suspender el uso del medicamento y se deben tomar las medidas adecuadas para reducir el nivel de calcio sérico.

Anomalías Visuales

Se ha informado trombosis vascular retinal en pacientes que reciben estrógenos. Suspenda la medicación hasta que se realice un examen si hay una pérdida parcial o completa repentina de la visión, o un inicio repentino de proptosis, diplopía o migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones vasculares en la retina, los estrógenos deben suspenderse permanentemente.

Reacción anafiláctica y angioedema

Se han informado casos de anafilaxia, que se desarrollaron de minutos a horas después de tomar PREMARIN y requieren manejo médico de emergencia, en el entorno posterior a la comercialización. Se ha observado afectación de la piel (urticaria, prurito, labios-lengua-cara hinchados) y del tracto respiratorio (compromiso respiratorio) o del tracto gastrointestinal (dolor abdominal, vómitos).

Se ha producido angioedema en la lengua, laringe, cara, manos y pies que requirió intervención médica después de la comercialización en pacientes que tomaban PREMARIN. Si el angioedema afecta a la lengua, la glotis o la laringe, puede producirse una obstrucción de las vías respiratorias. Los pacientes que desarrollen una reacción anafiláctica con o sin angioedema después del tratamiento con PREMARIN no deben volver a recibir PREMARIN.

Adición de una progestina cuando una mujer no ha tenido una histerectomía

Los estudios de la adición de un progestágeno durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógenos o diariamente con estrógenos en un régimen continuo han informado una menor incidencia de hiperplasia endometrial que la inducida por el tratamiento con estrógenos solos. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cáncer de endometrio.

Sin embargo, existen posibles riesgos que pueden estar asociados con el uso de progestágenos con estrógenos en comparación con los regímenes de estrógenos solos. Estos incluyen un mayor riesgo de cáncer de mama.

Presión sanguínea elevada

En un pequeño número de informes de casos, los aumentos sustanciales de la presión arterial se han atribuido a reacciones idiosincrásicas a los estrógenos. En un ensayo clínico grande, aleatorizado y controlado con placebo, no se observó un efecto generalizado de la terapia con estrógenos sobre la presión arterial.

Hipertrigliceridemia

En mujeres con hipertrigliceridemia preexistente, la terapia con estrógenos puede estar asociada con elevaciones de los triglicéridos plasmáticos que conducen a pancreatitis. Considere la interrupción del tratamiento si se produce pancreatitis.

Insuficiencia hepática y/o antecedentes de ictericia colestásica

Los estrógenos pueden metabolizarse mal en pacientes con insuficiencia hepática. Para las mujeres con antecedentes de ictericia colestática asociada con el uso anterior de estrógenos o con el embarazo, se debe tener precaución y, en caso de recurrencia, se debe suspender la medicación.

hipotiroidismo

La administración de estrógeno conduce a un aumento de los niveles de globulina transportadora de tiroides (TBG). Las mujeres con función tiroidea normal pueden compensar el aumento de TBG produciendo más hormona tiroidea, manteniendo así las concentraciones séricas de T4 y T3 libres en el rango normal. Las mujeres dependientes de la terapia de reemplazo de la hormona tiroidea que también reciben estrógenos pueden necesitar dosis más altas de su terapia de reemplazo de la tiroides. Estas mujeres deben controlar su función tiroidea para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable.

Retención de líquidos

Los estrógenos pueden causar cierto grado de retención de líquidos. Las mujeres con condiciones que pueden verse influenciadas por este factor, como disfunción cardíaca o renal, requieren una observación cuidadosa cuando se prescriben estrógenos solos.

Hipocalcemia

La terapia con estrógenos debe usarse con precaución en personas con hipoparatiroidismo, ya que puede ocurrir hipocalcemia inducida por estrógenos.

Angioedema hereditario

Los estrógenos exógenos pueden exacerbar los síntomas del angioedema en mujeres con angioedema hereditario.

Exacerbación de la endometriosis

Se han informado algunos casos de transformación maligna de implantes endometriales residuales en mujeres tratadas después de una histerectomía con terapia de estrógenos solos. Para las mujeres que se sabe que tienen endometriosis residual después de la histerectomía, se debe considerar la adición de progestina.

Exacerbación de otras condiciones

La terapia con estrógenos puede causar una exacerbación del asma, diabetes mellitus, epilepsia, migraña, porfiria, lupus eritematoso sistémico y hemangiomas hepáticos y debe usarse con precaución en mujeres con estas afecciones.

Pruebas de laboratorio

No se ha demostrado que los niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol sean útiles en el tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a graves y los síntomas moderados a graves de atrofia vulvar y vaginal.

Los parámetros de laboratorio pueden ser útiles para orientar la dosificación para el tratamiento del hipoestrogenismo debido a hipogonadismo, castración e insuficiencia ovárica primaria.

Interacciones entre fármacos y pruebas de laboratorio

tiempo de protrombina acelerado, tiempo de tromboplastina parcial y tiempo de agregación plaquetaria; aumento del recuento de plaquetas; aumento de los factores II, antígeno VII, antígeno VIII, actividad coagulante VIII, IX, X, XII, complejo VII-X, complejo II-VII-X y beta-tromboglobulina; disminución de los niveles de antifactor Xa y antitrombina III, disminución de la actividad de la antitrombina III; niveles aumentados de fibrinógeno y actividad de fibrinógeno; aumento del antígeno y la actividad del plasminógeno.

Aumento de los niveles de globulina transportadora de tiroides (TBG) que conduce a un aumento de los niveles circulantes de hormona tiroidea total medidos por yodo unido a proteínas (PBI), niveles de T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o niveles de T3 por radioinmunoensayo. La captación de resina T3 está disminuida, lo que refleja la TBG elevada. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre no se modifican. Las mujeres en terapia de reemplazo de tiroides pueden requerir dosis más altas de hormona tiroidea.

Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en el suero, por ejemplo, la globulina de unión a corticosteroides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que lleva a un aumento de los corticosteroides circulantes totales y los esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones de hormonas libres, como la testosterona y el estradiol, pueden disminuir. Pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (angiotensinógeno/sustrato de renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

Aumento de las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y subfracción de colesterol HDL2, reducción de las concentraciones de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), aumento de los niveles de triglicéridos.

Intolerancia a la glucosa.

Información de asesoramiento para pacientes

Ver Etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DEL PACIENTE).

Sangrado vaginal

Informe a las mujeres posmenopáusicas sobre la importancia de informar sobre el sangrado vaginal a su proveedor de atención médica lo antes posible [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ].

Posibles reacciones adversas graves con estrógenos

Informar a las mujeres posmenopáusicas sobre las posibles reacciones adversas graves de la terapia con estrógenos, incluidos los trastornos cardiovasculares, las neoplasias malignas y la demencia probable [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ].

Posibles reacciones adversas menos graves pero comunes con los estrógenos

Informe a las mujeres posmenopáusicas sobre posibles reacciones adversas menos graves pero comunes de la terapia con estrógenos, como dolor de cabeza, dolor y sensibilidad en los senos, náuseas y vómitos.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro De La Fertilidad

La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, útero, cuello uterino, vagina, testículo e hígado.

Uso en poblaciones específicas

El embarazo

PREMARIN no debe usarse durante el embarazo [ver CONTRAINDICACIONES ]. Parece haber poco o ningún aumento en el riesgo de defectos congénitos en niños nacidos de mujeres que han usado estrógenos y progestágenos como anticonceptivos orales sin darse cuenta durante el embarazo temprano.

Madres lactantes

PREMARIN no debe utilizarse durante la lactancia. Se ha demostrado que la administración de estrógenos a mujeres lactantes disminuye la cantidad y calidad de la leche materna. Se han identificado cantidades detectables de estrógenos en la leche materna de madres que reciben terapia con estrógenos solos. Se debe tener precaución cuando se administre PREMARIN a una mujer lactante.

Uso pediátrico

La terapia con estrógenos se ha utilizado para la inducción de la pubertad en adolescentes con algunas formas de retraso puberal. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Se ha demostrado que las dosis grandes y repetidas de estrógeno durante un período de tiempo prolongado aceleran el cierre de las epífisis, lo que podría dar lugar a una baja estatura si el tratamiento se inicia antes de la finalización de la pubertad fisiológica en niños con un desarrollo normal. Si se administran estrógenos a pacientes cuyo crecimiento óseo no es completo, se recomienda monitorear periódicamente la maduración ósea y los efectos sobre los centros epifisarios durante la administración de estrógenos.

El tratamiento con estrógenos de niñas prepúberes también induce el desarrollo prematuro de las mamas y la cornificación vaginal, y puede inducir sangrado vaginal. En los niños, el tratamiento con estrógenos puede modificar el proceso puberal normal e inducir ginecomastia.

Uso geriátrico

No ha habido un número suficiente de pacientes geriátricos involucrados en estudios que utilizan PREMARIN para determinar si los mayores de 65 años difieren de los sujetos más jóvenes en su respuesta a PREMARIN.

Estudio de la Iniciativa de Salud de la Mujer

En el subestudio de estrógenos solos de la WHI (0,625 mg diarios de CE solos versus placebo), hubo un mayor riesgo relativo de accidente cerebrovascular en mujeres mayores de 65 años [ver Estudios clínicos ].

En el subestudio de estrógeno más progestina de la WHI (CE [0.625 mg] más MPA [2.5 mg] diarios), hubo un mayor riesgo relativo de accidente cerebrovascular no fatal y cáncer de mama invasivo en mujeres mayores de 65 años [ver Estudios clínicos ].

Estudio de Memoria de la Iniciativa de Salud de la Mujer

En los estudios auxiliares WHIMS de mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad, hubo un mayor riesgo de desarrollar probable demencia en mujeres que recibieron estrógeno solo o estrógeno más progestina en comparación con placebo [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES , y Estudios clínicos ].

Dado que ambos estudios auxiliares se realizaron en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes8 [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES , y Estudios clínicos ].

Insuficiencia renal

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de PREMARIN.

Deterioro hepático

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de PREMARIN.

REFERENCIAS

1. Rossouw JE, et al. Terapia hormonal posmenopáusica y riesgo de enfermedad cardiovascular por edad y años desde la menopausia. JAMA. 2007;297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Estrógenos equinos conjugados y enfermedad coronaria. Arco Int Med. 2006;166:357-365.

3. Frenar JD, et al. Trombosis venosa y estrógeno equino conjugado en mujeres sin útero. Arco Int Med. 2006;166:772-780.

4. Cushman M, et al. Estrógeno más progestina y riesgo de trombosis venosa. JAMA. 2004;292:1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Efectos de los estrógenos equinos conjugados sobre el cáncer de mama y la mamografía de detección en mujeres posmenopáusicas con histerectomía. JAMA. 2006;295:1647-1657.

6. ChlebowskiRT, et al. Influencia del estrógeno más progestina en el cáncer de mama y la mamografía en mujeres posmenopáusicas sanas. JAMA. 2003;289:3234-3253.

7. Anderson GL, et al. Efectos de estrógeno más progestina en cánceres ginecológicos y procedimientos de diagnóstico asociados. JAMA. 2003;290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Estrógenos equinos conjugados e incidencia de demencia probable y deterioro cognitivo leve en mujeres posmenopáusicas. JAMA. 2004;291:29472958.

SOBREDOSIS

La sobredosis de estrógeno puede causar náuseas, vómitos, sensibilidad en los senos, dolor abdominal, somnolencia y fatiga, y en las mujeres puede ocurrir sangrado por deprivación. El tratamiento de la sobredosis consiste en la interrupción de la terapia con PREMARIN con la institución de atención sintomática apropiada.

CONTRAINDICACIONES

La terapia con PREMARIN está contraindicada en personas con cualquiera de las siguientes condiciones:

• Sangrado genital anormal no diagnosticado
• Cáncer de mama conocido, sospechado o con antecedentes, excepto en pacientes adecuadamente seleccionadas que reciben tratamiento para la enfermedad metastásica
• Neoplasia dependiente de estrógeno conocida o sospechada
• TVP activa, EP o antecedentes de estas afecciones
• Enfermedad tromboembólica arterial activa (por ejemplo, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio), o antecedentes de estas afecciones
• Reacción anafiláctica conocida o angioedema con Premarin
• Insuficiencia o enfermedad hepática conocida
• Deficiencia conocida de proteína C, proteína S o antitrombina, u otros trastornos trombofílicos conocidos.
• Embarazo conocido o sospechado

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Los estrógenos endógenos son en gran parte responsables del desarrollo y mantenimiento del sistema reproductivo femenino y las características sexuales secundarias. Aunque los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas, el estradiol es el principal estrógeno humano intracelular y es sustancialmente más potente que sus metabolitos, estrona y estriol, a nivel de receptor.

La principal fuente de estrógeno en mujeres adultas con ciclos normales es el folículo ovárico, que secreta de 70 a 500 mcg de estradiol por día, según la fase del ciclo menstrual. Después de la menopausia, la mayor parte del estrógeno endógeno se produce mediante la conversión de androstenediona, secretada por la corteza suprarrenal, en estrona en los tejidos periféricos. Por lo tanto, la estrona y la forma conjugada con sulfato, sulfato de estrona, son los estrógenos circulantes más abundantes en las mujeres posmenopáusicas.

Los estrógenos actúan a través de la unión a receptores nucleares en tejidos sensibles a los estrógenos. Hasta la fecha, se han identificado dos receptores de estrógeno. Estos varían en proporción de un tejido a otro.

Los estrógenos circulantes modulan la secreción hipofisaria de gonadotropinas, hormona luteinizante (LH) y FSH, a través de un mecanismo de retroalimentación negativa. Los estrógenos actúan para reducir los niveles elevados de estas gonadotropinas que se observan en las mujeres posmenopáusicas.

Farmacodinámica

No hay datos farmacodinámicos para PREMARIN.

Farmacocinética

Absorción

Los estrógenos conjugados son solubles en agua y se absorben en el tracto gastrointestinal después de la liberación de la formulación del fármaco. La tableta PREMARIN libera estrógenos conjugados lentamente durante varias horas. La Tabla 2 resume los parámetros farmacocinéticos medios para los estrógenos no conjugados y conjugados luego de la administración de 1 comprimido de 0,625 mg y 1 comprimido de 1,25 mg a mujeres posmenopáusicas sanas.

Efecto de los alimentos: La farmacocinética de los comprimidos de PREMARIN de 0,45 mg y 1,25 mg se evaluó después de una dosis única con un desayuno rico en grasas y con la administración en ayunas. La Cmax y el AUC de los estrógenos se alteraron aproximadamente entre un 3% y un 13%. Los cambios en Cmax y AUC no se consideran clínicamente significativos, por lo tanto, PREMARIN puede tomarse sin tener en cuenta las comidas.

TABLA 2: PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS PARA PREMARIN

Distribución

La distribución de los estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos se distribuyen ampliamente en el cuerpo y generalmente se encuentran en mayor concentración en los órganos diana de las hormonas sexuales. Los estrógenos circulan en la sangre ligados en gran medida a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y la albúmina.

Metabolismo

Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El estradiol se convierte reversiblemente en estrona, y ambos pueden convertirse en estriol, que es un metabolito urinario importante. Los estrógenos también experimentan recirculación enterohepática a través de la conjugación de sulfato y glucurónido en el hígado, secreción biliar de conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino seguida de reabsorción. En las mujeres posmenopáusicas, una parte significativa de los estrógenos circulantes existen como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que sirve como reservorio circulante para la formación de estrógenos más activos.

Excreción

El estradiol, la estrona y el estriol se excretan en la orina, junto con los conjugados de glucurónido y sulfato.

Uso en poblaciones específicas

No se realizaron estudios farmacocinéticos con Premarin en poblaciones específicas, incluidos pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Estudios clínicos

Efectos sobre los síntomas vasomotores

En el primer año del Estudio Salud y Osteoporosis, Progestina y Estrógeno (HOPE), un total de 2805 mujeres posmenopáusicas (edad promedio 53,3 ± 4,9 años) fueron asignadas al azar a uno de los ocho grupos de tratamiento de placebo o estrógenos conjugados, con o sin acetato de medroxiprogesterona. La eficacia para los síntomas vasomotores se evaluó durante las primeras 12 semanas de tratamiento en un subconjunto de mujeres sintomáticas (n = 241) que tenían al menos siete sofocos de moderados a intensos al día, o al menos 50 sofocos de moderados a intensos durante la semana anterior a la aleatorización. . Se demostró que PREMARIN (comprimidos de 0,3 mg, 0,45 mg y 0,625 mg) es estadísticamente mejor que el placebo en las semanas 4 y 12 para el alivio tanto de la frecuencia como de la gravedad de los síntomas vasomotores de moderados a graves. La Tabla 3 muestra la cantidad media ajustada de sofocos en los grupos de PREMARIN 0.3 mg, 0.45 mg y 0.625 mg y placebo durante el período inicial de 12 semanas.

Efectos sobre la atrofia vulvar y vaginal

Los resultados de los índices de maduración vaginal en los ciclos 6 y 13 mostraron que las diferencias con el placebo fueron estadísticamente significativas (p

Efectos sobre la densidad mineral ósea

Estudio de Salud y Osteoporosis, Progestina y Estrógeno (HOPE)

El estudio HOPE fue un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo/fármaco activo de mujeres posmenopáusicas sanas con un útero intacto. Los sujetos (edad media 53,3 ± 4,9 años) tenían una media de 2,3 ± 0,9 años desde la menopausia y tomaban una tableta de 600 mg de calcio elemental (Caltrate™) al día. Los sujetos no recibieron suplementos de vitamina D. Fueron tratados con PREMARIN 0,625 mg, 0,45 mg, 0,3 mg o placebo. La prevención de la pérdida ósea se evaluó mediante la medición de la densidad mineral ósea (DMO), principalmente en la columna lumbar anteroposterior (L2 a L4). Secundariamente, también se analizaron las medidas de DMO de cuerpo total, cuello femoral y trocánter. Se utilizaron osteocalcina sérica, calcio urinario y Ntelopéptido como marcadores de recambio óseo (BTM) en los ciclos 6, 13, 19 y 26.

Sujetos por intención de tratar

Todos los grupos de tratamiento activo mostraron diferencias significativas con respecto al placebo en cada uno de los cuatro criterios de valoración de la DMO en los ciclos 6, 13, 19 y 26. Los aumentos porcentuales medios en la medida de eficacia primaria (DMO L2 a L4) en la evaluación final del tratamiento ( ciclo 26 para aquellos que completaron y la última evaluación disponible para aquellos que discontinuaron temprano) fueron 2.46 por ciento con 0.625 mg, 2.26 por ciento con 0.45 mg y 1.13 por ciento con 0.3 mg. El grupo de placebo mostró una disminución porcentual media desde el inicio en la evaluación final del 2,45 por ciento.

Estos resultados muestran que las dosis más bajas de PREMARIN fueron efectivas para aumentar la DMO de L2 a L4 en comparación con el placebo y, por lo tanto, respaldan la eficacia de las dosis más bajas.

El análisis de los otros tres criterios de valoración de la DMO produjo cambios porcentuales medios desde el valor inicial en el trocánter femoral que, en general, fueron mayores que los observados para L2 a L4, y cambios en el cuello femoral y el cuerpo total que, en general, fueron menores que los observados para L2 a L4. Las diferencias significativas entre los grupos indicaron que cada uno de los tratamientos con PREMARIN fue más eficaz que el placebo para los tres criterios de valoración adicionales de la DMO. Con respecto al cuello femoral y el cuerpo total, todos los grupos de tratamiento activo mostraron aumentos porcentuales medios en la DMO, mientras que el tratamiento con placebo estuvo acompañado por disminuciones porcentuales medias. Para el trocánter femoral, cada uno de los grupos de dosis de PREMARIN mostró un aumento porcentual medio que fue significativamente mayor que el pequeño aumento observado en el grupo de placebo. Los cambios porcentuales desde la línea de base hasta la evaluación final se muestran en la Tabla 4.

TABLA 4: CAMBIO PORCENTUAL EN LA DENSIDAD MINERAL ÓSEA: COMPARACIÓN ENTRE GRUPOS ACTIVOS Y PLACEBO EN LA POBLACIÓN CON INTENCIÓN DE TRATAR, LOCF

La Figura 1 muestra el porcentaje acumulado de sujetos con cambios desde el inicio iguales o mayores que el valor que se muestra en el eje x.

Figura 1: PORCENTAJE ACUMULADO DE SUJETOS CON CAMBIOS DESDE EL INICIO EN LA DMO DE LA COLUMNA DE UNA MAGNITUD DADA O MAYOR EN LOS GRUPOS DE PREMARIN® Y PLACEBO

Los cambios porcentuales medios desde el inicio en la DMO L2 a L4 para las mujeres que completaron el estudio de densidad ósea se muestran con barras de error estándar por grupo de tratamiento en la Figura 2. Se encontraron diferencias significativas entre cada uno de los grupos de dosis de PREMARIN y placebo en los ciclos 6, 13 , 19 y 26.

Figura 2: CAMBIO PORCENTUAL MEDIO AJUSTADO (SE) DESDE EL INICIO EN CADA CICLO EN LA DMO DE LA COLUMNA: SUJETOS QUE TERMINARON EN GRUPOS PREMARIN Y PLACEBO

Los marcadores de recambio óseo, osteocalcina sérica y N-telopéptido urinario, disminuyeron significativamente (p

Efectos sobre el hipogonadismo femenino

En estudios clínicos de pubertad retrasada debido al hipogonadismo femenino, se indujo el desarrollo mamario con dosis tan bajas como 0,15 mg. La dosis puede aumentarse gradualmente a intervalos de 6 a 12 meses, según sea necesario, para lograr el avance adecuado de la edad ósea y el cierre epifisario final. Los estudios clínicos sugieren que las dosis de 0,15 mg, 0,3 mg y 0,6 mg están asociadas con proporciones medias de avance de la edad ósea a progresión de la edad cronológica (BA/CA) de 1,1, 1,5 y 2,1, respectivamente. (PREMARIN en dosis de 0,15 mg no está disponible comercialmente). Los datos disponibles sugieren que la dosificación crónica de 0,625 mg es suficiente para inducir menstruaciones cíclicas artificiales con tratamiento secuencial con progestágenos y para mantener la densidad mineral ósea después de alcanzar la madurez esquelética.

Estudios de la iniciativa de salud de la mujer

El WHI inscribió a aproximadamente 27 000 mujeres posmenopáusicas predominantemente sanas en dos subestudios para evaluar los riesgos y beneficios de los CE orales diarios (0,625 mg) solos o en combinación con MPA (2,5 mg) en comparación con el placebo en la prevención de ciertas enfermedades crónicas. El criterio principal de valoración fue la incidencia de cardiopatía coronaria (definida como infarto de miocardio no mortal, infarto de miocardio silente y muerte por cardiopatía coronaria), con cáncer de mama invasivo como resultado adverso principal. Un "índice global" incluyó la aparición más temprana de CHD, cáncer de mama invasivo, accidente cerebrovascular, EP, cáncer de endometrio (solo en el subestudio de EC más MPA), cáncer colorrectal, fractura de cadera o muerte por otras causas. Estos subestudios no evaluaron los efectos de CE solo o CE más MPA sobre los síntomas de la menopausia.

Subestudio de estrógeno solo de WHI

El subestudio de estrógenos solos de WHI se detuvo antes de tiempo porque se observó un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y se consideró que no se obtendría más información sobre los riesgos y beneficios de los estrógenos solos en los criterios de valoración primarios predeterminados.

Los resultados del subestudio de estrógeno solo, que incluyó a 10 739 mujeres (promedio de 63 años de edad, rango de 50 a 79; 75,3 % blancas, 15,1 % negras, 6,1 % hispanas, 3,6 % otras) después de un seguimiento promedio de 7,1 años, se presentan en la Tabla 5.

TABLA 5: RIESGO RELATIVO Y ABSOLUTO OBSERVADO EN EL SUBESTRÓGENO SOLO DE WHIa

Para aquellos resultados incluidos en el "índice global" de WHI que alcanzaron significación estadística, el exceso de riesgo absoluto por 10 000 mujeres-año en el grupo tratado con EC solo fue de 12 accidentes cerebrovasculares más, mientras que la reducción absoluta del riesgo por 10 000 mujeres-año fue de 7 menos fracturas de cadera.9 El exceso de riesgo absoluto de eventos incluidos en el “índice global” fue de 5 eventos no significativos por 10,000 mujeres-año. No hubo diferencia entre los grupos en términos de mortalidad por todas las causas.

No se informó una diferencia general para los eventos de cardiopatía coronaria primaria (IM no fatal, infarto de miocardio silencioso y muerte por cardiopatía coronaria) y la incidencia de cáncer de mama invasivo en mujeres que recibieron CE solo en comparación con placebo en los resultados finales adjudicados centralmente del subestudio de estrógeno solo, después de un seguimiento promedio de 7,1 años. Ver Tabla 5.

Los resultados adjudicados centralmente para eventos de accidente cerebrovascular del subestudio de estrógeno solo, después de un seguimiento promedio de 7,1 años, no informaron diferencias significativas en la distribución del subtipo o la gravedad del accidente cerebrovascular, incluidos los accidentes cerebrovasculares fatales, en mujeres que recibieron CE solo en comparación con placebo. Los estrógenos solos aumentaron el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico, y este exceso de riesgo estuvo presente en todos los subgrupos de mujeres examinadas.10

El momento del inicio de la terapia con estrógenos solos en relación con el comienzo de la menopausia puede afectar el perfil general de riesgos y beneficios. El subestudio de estrógenos solos de WHI estratificado por edad mostró en mujeres de 50 a 59 años de edad, una tendencia no significativa hacia un riesgo reducido de cardiopatía coronaria [hazard ratio (HR) 0,63 (IC del 95 por ciento: 0,36-1,09)] y mortalidad general [HR 0,71 (95 por ciento IC 0,46-1,11)].

Subestudio de estrógeno más progestina de la WHI

El subestudio de estrógeno más progestina de la WHI se detuvo antes de tiempo. De acuerdo con la regla de interrupción predefinida, después de un seguimiento promedio de 5,6 años de tratamiento, el aumento del riesgo de cáncer de mama invasivo y eventos cardiovasculares superó los beneficios especificados incluidos en el "índice global". El exceso de riesgo absoluto de eventos incluidos en el “índice global” fue de 19 por 10.000 mujeres-año.

Para aquellos resultados incluidos en el "índice global" de WHI que alcanzaron significación estadística después de 5,6 años de seguimiento, el exceso de riesgo absoluto por 10 000 mujeres-año en el grupo tratado con CE más MPA fue de 7 eventos de cardiopatía coronaria más, 8 accidentes cerebrovasculares más, 10 EP más y 8 cánceres de mama invasivos más, mientras que las reducciones de riesgo absoluto por 10 000 mujeres-año fueron 6 cánceres colorrectales menos y 5 fracturas de cadera menos.

Los resultados del subestudio de estrógeno más progestina, que incluyó a 16 608 mujeres (promedio de 63 años de edad, rango de 50 a 79; 83,9 % blancas, 6,8 % negras, 5,4 % hispanas, 3,9 % otras) se presentan en la Tabla 6. Estos resultados reflejan centralmente datos adjudicados después de un seguimiento promedio de 5,6 años.

TABLA 6: RIESGO RELATIVO Y ABSOLUTO OBSERVADO EN EL SUBESTUDIO DE ESTRÓGENO MÁS PROGESTINA DEL WHI EN UN PROMEDIO DE 5,6 AÑOSSa,b

El momento del inicio de la terapia con estrógenos en relación con el comienzo de la menopausia puede afectar el perfil general de riesgos y beneficios. El subestudio de estrógeno más progestina de WHI estratificado por edad mostró en mujeres de 50 a 59 años de edad, una tendencia no significativa hacia un riesgo reducido de mortalidad general [HR 0.69 (IC del 95 por ciento 0.44-1.07)].

Estudio de Memoria de la Iniciativa de Salud de la Mujer

El estudio auxiliar WHIMS de estrógeno solo de WHI inscribió a 2947 mujeres posmenopáusicas histerectomizadas predominantemente sanas de 65 a 79 años de edad (45 por ciento tenía de 65 a 69 años de edad; 36 por ciento tenía de 70 a 74 años de edad; 19 por ciento tenía 75 años de edad y mayores) para evaluar los efectos de la EC diaria (0,625 mg) sola sobre la incidencia de demencia probable (resultado principal) en comparación con el placebo.

Después de un seguimiento promedio de 5,2 años, el riesgo relativo de demencia probable para CE solo versus placebo fue de 1,49 (IC del 95 por ciento: 0,83 a 2,66). El riesgo absoluto de demencia probable para CE solo frente a placebo fue de 37 frente a 25 casos por 10.000 mujeres-año. La demencia probable, tal como se define en este estudio, incluía la enfermedad de Alzheimer (AD), la demencia vascular (VaD) y tipos mixtos (con características tanto de AD como de VaD). La clasificación más común de demencia probable en el grupo de tratamiento y en los grupos de placebo fue la EA. Dado que el estudio auxiliar se realizó en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES , y Uso en poblaciones específicas ].

El estudio auxiliar WHIMS de estrógeno más progestina inscribió a 4532 mujeres posmenopáusicas predominantemente sanas de 65 años de edad y mayores (47 por ciento tenía entre 65 y 69 años; 35 por ciento tenía entre 70 y 74 años; 18 por ciento tenía 75 años o más) para evaluar los efectos de CE (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) diarios sobre la incidencia de demencia probable (resultado primario) en comparación con placebo.

Después de un seguimiento promedio de 4 años, el riesgo relativo de demencia probable para EC más MPA fue de 2,05 (IC del 95 por ciento, 1,21-3,48). El riesgo absoluto de demencia probable para CE (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) frente a placebo fue de 45 frente a 22 por 10.000 mujeres-año. La demencia probable, tal como se define en este estudio, incluía EA, VaD y tipos mixtos (con características tanto de EA como de VaD). La clasificación más común de demencia probable en los grupos de tratamiento y placebo fue la EA. Dado que el estudio auxiliar se realizó en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES , y Uso en poblaciones específicas ].

Cuando los datos de las dos poblaciones se agruparon según lo planeado en el protocolo WHIMS, el riesgo relativo general informado de demencia probable fue de 1,76 (IC del 95 por ciento: 1,19 a 2,60).

Las diferencias entre los grupos se hicieron evidentes en el primer año de tratamiento. Se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES , y Uso en poblaciones específicas ].

REFERENCIAS

9. Jackson RD, et al. Efectos del estrógeno equino conjugado sobre el riesgo de fracturas y DMO en mujeres posmenopáusicas con histerectomía: resultados del ensayo aleatorizado de la Iniciativa de Salud de la Mujer. J Hueso Minero Res. 2006;21:817-828.

10. Hendrix SL, et al. Efectos del estrógeno equino conjugado sobre el accidente cerebrovascular en la Iniciativa de salud de la mujer. Circulación. 2006;113:2425-2434.

INFORMACIÓN DEL PACIENTE

PREMARIN® (prem-uh-rin) (estrógeno conjugado) Tabletas, USP

Lea esta INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE antes de comenzar a tomar PREMARIN y lea lo que obtiene cada vez que vuelve a surtir su receta de PREMARIN. Es posible que haya nueva información. Esta información no reemplaza la conversación con su proveedor de atención médica sobre su condición médica o su tratamiento.

¿Qué es PREMARIN?

PREMARIN es un medicamento que contiene una mezcla de hormonas estrógeno.

¿Para qué sirve PREMARIN?

PREMARIN se usa después de la menopausia para:

• Reducir los sofocos de moderados a severos Los estrógenos son hormonas producidas por los ovarios de una mujer. Los ovarios normalmente dejan de producir estrógenos cuando una mujer tiene entre 45 y 55 años. Esta caída en los niveles de estrógeno en el cuerpo provoca el “cambio de vida” o menopausia (el final de los períodos menstruales mensuales). A veces, ambos ovarios se extirpan durante una operación antes de que ocurra la menopausia natural. La caída repentina de los niveles de estrógeno provoca la “menopausia quirúrgica”. Cuando los niveles de estrógeno comienzan a disminuir, algunas mujeres experimentan síntomas muy incómodos, como una sensación de calor en la cara, el cuello y el pecho, o una fuerte sensación repentina de calor y sudoración ("sofocos" o "sofocos"). En algunas mujeres, los síntomas son leves y no necesitarán tomar estrógenos. En otras mujeres, los síntomas pueden ser más graves.
• Tratar los cambios menopáusicos en y alrededor de la vagina Usted y su proveedor de atención médica deben hablar regularmente sobre si aún necesita tratamiento con PREMARIN para controlar estos problemas. Si usa PREMARIN solo para tratar sus cambios menopáusicos en y alrededor de su vagina, hable con su proveedor de atención médica acerca de si un producto vaginal tópico sería mejor para usted.
• Ayudar a reducir sus posibilidades de tener osteoporosis (huesos débiles y delgados) La osteoporosis de la menopausia es un adelgazamiento de los huesos que los hace más débiles y más fáciles de romper. Si usa PREMARIN solo para prevenir la osteoporosis debido a la menopausia, hable con su proveedor de atención médica acerca de si un tratamiento diferente o un medicamento sin estrógenos podría ser mejor para usted. El ejercicio con pesas, como caminar o correr, y tomar suplementos de calcio (1500 mg/día de calcio elemental) y vitamina D (400-800 UI/día) también puede reducir sus probabilidades de padecer osteoporosis posmenopáusica. Es importante hablar sobre el ejercicio y los suplementos con su proveedor de atención médica antes de comenzarlos. Usted y su proveedor de atención médica deben hablar regularmente sobre si aún necesita tratamiento con PREMARIN.

PREMARIN también se utiliza para:

• Trate ciertas condiciones en mujeres antes de la menopausia si sus ovarios no producen suficiente estrógeno de forma natural.
• Aliviar los síntomas de ciertos tipos de cáncer que se han diseminado por el cuerpo, en hombres y mujeres

¿Quién no debe tomar PREMARIN?

No tome PREMARIN si usted:

• Tiene sangrado vaginal inusual
• Actualmente tiene o ha tenido ciertos tipos de cáncer Los estrógenos pueden aumentar la posibilidad de contraer ciertos tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama o de útero. Si tiene o ha tenido cáncer, hable con su proveedor de atención médica sobre si debe usar PREMARIN.
• Tuvo un derrame cerebral o un ataque al corazón
• Actualmente tiene o ha tenido coágulos de sangre
• Actualmente tiene o ha tenido problemas hepáticos
• Han sido diagnosticados con un trastorno hemorrágico
• Es alérgico a PREMARIN o a cualquiera de sus ingredientes. Consulte el final de este prospecto para obtener una lista de los ingredientes de PREMARIN.
• Cree que puede estar embarazada

Dígale a su proveedor de atención médica

• Si tiene algún sangrado vaginal inusual El sangrado vaginal después de la menopausia puede ser una señal de advertencia de cáncer de útero (matriz). Su proveedor de atención médica debe revisar cualquier sangrado vaginal inusual para averiguar la causa.
• Acerca de todos sus problemas médicos Es posible que su proveedor de atención médica deba examinarla más detenidamente si tiene ciertas afecciones, como asma (sibilancias), epilepsia (convulsiones), diabetes, migraña, endometriosis, lupus, problemas cardíacos, hepáticos, tiroideos, renales o si tiene niveles de calcio en su sangre.
• Sobre todos los medicamentos que toma Esto incluye medicamentos recetados y de venta libre, vitaminas y suplementos herbales. Algunos medicamentos pueden afectar el funcionamiento de PREMARIN. PREMARIN también puede afectar el funcionamiento de sus otros medicamentos.
• Si va a someterse a una cirugía o estará en reposo en cama Es posible que deba dejar de tomar PREMARIN.
• Si estás amamantando Las hormonas de PREMARIN pueden pasar a la leche.

¿Cómo debo tomar PREMARIN?

• Tome una tableta de PREMARIN a la misma hora todos los días
• Si olvida una dosis, tómela lo antes posible. Si es casi la hora de su próxima dosis, omita la dosis olvidada y vuelva a su horario normal. No tome 2 dosis al mismo tiempo.
• Los estrógenos deben usarse en la dosis más baja posible para su tratamiento solo durante el tiempo que sea necesario. Usted y su proveedor de atención médica deben hablar regularmente (por ejemplo, cada 3 a 6 meses) sobre la dosis que está tomando y si todavía necesita tratamiento con PREMARIN.
• Si ve algo parecido a una tableta en sus heces, hable con su proveedor de atención médica.
• Tome PREMARIN con o sin alimentos.

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de PREMARIN?

Los efectos secundarios se agrupan según su gravedad y la frecuencia con la que ocurren cuando recibe tratamiento.

Los efectos secundarios graves, pero menos comunes, incluyen:

• Ataque al corazón
• Carrera
• coágulos de sangre
• Demencia
• Cáncer de mama
• Cáncer del revestimiento del útero (matriz)
• Cáncer de ovario
• Alta presión sanguínea
• nivel alto de azúcar en la sangre
• Enfermedad de la vesícula
• Problemas hepáticos
• Agrandamiento de tumores benignos del útero ("fibromas")
• Reacciones alérgicas graves

Llame a su proveedor de atención médica de inmediato si presenta alguno de los siguientes signos de advertencia o cualquier otro síntoma inusual que le preocupe:

• Nuevos bultos en los senos
• Sangrado vaginal inusual
• Cambios en la visión o el habla
• Nuevos dolores de cabeza intensos repentinos
• Dolores intensos en el pecho o las piernas con o sin dificultad para respirar, debilidad y fatiga
• Labios, lengua y cara hinchados

Los efectos secundarios menos graves, pero comunes, incluyen:

• Dolor de cabeza
• Dolor en los senos
• Sangrado vaginal irregular o manchado
• Calambres estomacales/abdominales/hinchazón
• Náuseas y vómitos
• Perdida de cabello
• Retención de líquidos
• Candidiasis vaginal

Estos no son todos los posibles efectos secundarios de PREMARIN. Para obtener más información, consulte a su proveedor de atención médica o farmacéutico acerca de los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.

¿Qué puedo hacer para reducir mis posibilidades de sufrir un efecto secundario grave con PREMARIN?

• Hable regularmente con su proveedor de atención médica sobre si debe continuar tomando PREMARIN
• Si tiene útero, hable con su proveedor de atención médica acerca de si la adición de una progestina es adecuada para usted. Por lo general, se recomienda agregar una progestina a las mujeres con útero para reducir la probabilidad de contraer cáncer de útero (matriz).
• Consulte a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene sangrado vaginal mientras toma PREMARIN
• Hágase un examen pélvico, un examen de los senos y una mamografía (radiografía de los senos) todos los años, a menos que su proveedor de atención médica le indique algo más. Si algún miembro de su familia ha tenido cáncer de mama o si alguna vez ha tenido bultos en los senos o una mamografía anormal, es posible que deba hacerse exámenes de los senos con más frecuencia.
• Si tiene presión arterial alta, colesterol alto (grasa en la sangre), diabetes, sobrepeso o si consume tabaco, es posible que tenga mayores probabilidades de contraer una enfermedad cardíaca. Pregúntele a su proveedor de atención médica sobre formas de reducir sus posibilidades de contraer una enfermedad cardíaca.

Información general sobre el uso seguro y eficaz de PREMARIN

A veces se recetan medicamentos para afecciones que no se mencionan en los folletos de información para el paciente. No tome PREMARIN para condiciones para las cuales no fue recetado. No le dé PREMARIN a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted tiene. Puede que les haga daño.

Mantenga PREMARIN fuera del alcance de los niños.

Este folleto proporciona un resumen de la información más importante sobre PREMARIN. Si desea obtener más información, hable con su proveedor de atención médica o farmacéutico.

¿Cuáles son los ingredientes de PREMARIN?

PREMARIN contiene una mezcla de estrógenos conjugados, que son una mezcla de sulfato de estrona de sodio y sulfato de equilina de sodio y otros componentes que incluyen conjugados de sulfato de sodio, 17 α-dihidroequilina, 17 α-estradiol y 17 β-dihidroequilina.

Las tabletas de PREMARIN de 0.3 mg, 0.45 mg, 0.625 mg, 0.9 mg y 1.25 mg también contienen los siguientes ingredientes inactivos: fosfato de calcio tribásico, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, polietilenglicol, sacarosa y dióxido de titanio.

Las tabletas vienen en diferentes concentraciones y cada tableta de concentración es de un color diferente. Los ingredientes del color son:

• Tableta de 0.3 mg (color verde): D&C Yellow No. 10 y FD&C Blue No. 2.
• Comprimido de 0,45 mg (color azul): FD&C Blue No. 2.
• Tableta de 0.625 mg (color granate): FD&C Blue No. 2 y FD&C Red No. 40.
• Tableta de 0.9 mg (color blanco): D&C Red No. 30 y D&C Red No. 7.
• Tableta de 1,25 mg (color amarillo): óxido de hierro negro, D&C Yellow No. 10 y FD&C Yellow No. 6. La apariencia de estas tabletas es una marca registrada de Wyeth LLC.

Almacenar a temperatura ambiente controlada 20° - 25°C (68° - 77°F).