Zestoretic 5/12.5g/mg Lisinopril Uso, efectos secundarios, resistencia y dosis. Precio en farmacia online. Medicamentos genericos sin receta.

¿Qué es Zestoretic y cómo se usa?

Zestoretic es un medicamento recetado que se usa para tratar los síntomas de la hipertensión (presión arterial alta) y la retención de líquidos. Zestoretic 5 mg se puede usar solo o con otros medicamentos.

No se sabe si Zestoretic 5 mg es seguro y efectivo en niños.

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de Zestoretic 5 mg?

Zestoretic puede causar efectos secundarios graves que incluyen:

• sentirse mareado,
• dolor de ojos o problemas de visión,
• orinar poco o nada,
• debilidad,
• somnolencia,
• sentirse inquieto,
• fiebre ,
• escalofríos,
• dolor de garganta,
• úlceras de boca,
• dificultad al tragar,
• coloración amarillenta de la piel y los ojos (ictericia),
• náuseas,
• vómitos,
• sensación de hormigueo,
• Dolor de pecho,
• latidos cardíacos irregulares o aleteo en el pecho,
• pérdida de movimiento,
• calambres en las piernas,
• estreñimiento,
• sed extrema,
• aumento de la micción,
• entumecimiento u hormigueo,
• debilidad muscular,
• dolor de cabeza,
• pérdida o coordinación, y
• sentirse inestable

Obtenga ayuda médica de inmediato si tiene alguno de los síntomas mencionados anteriormente.

Los efectos secundarios más comunes de Zestoretic incluyen:

• tos
• dolor de cabeza
• mareo
• sensación de cansancio

Informe al médico si tiene algún efecto secundario que le moleste o que no desaparezca.

Estos no son todos los posibles efectos secundarios de Zestoretic. Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico.

Llame a su médico para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.

DESCRIPCIÓN

ZESTORETIC® (Lisinopril e hidroclorotiazida) combina un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, lisinopril, y un diurético, hidroclorotiazida.

Lisinopril, un derivado peptídico sintético, es un inhibidor oral de la enzima convertidora de angiotensina de acción prolongada. Se describe químicamente como (S)-1-[N2-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil]-L-prolina dihidrato. Su fórmula empírica es C21H31N3O5. 2H2O y su fórmula estructural es:

Lisinopril es un polvo cristalino de color blanco a blanquecino, con un peso molecular de 441,53. Es soluble en agua, escasamente soluble en metanol y prácticamente insoluble en etanol.

La hidroclorotiazida es 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida 1,1-dióxido. Su fórmula empírica es C7H8ClN3O4S2 y su fórmula estructural es:

La hidroclorotiazida es un polvo cristalino blanco o prácticamente blanco con un peso molecular de 297,72, que es ligeramente soluble en agua, pero muy soluble en solución de hidróxido de sodio.

ZESTORETIC 5 mg está disponible para uso oral en tres combinaciones de comprimidos de lisinopril con hidroclorotiazida: ZESTORETIC 10-12,5 que contiene 10 mg de lisinopril y 12,5 mg de hidroclorotiazida; ZESTORETIC 20Referencia 12.5 que contiene 20 mg de lisinopril y 12,5 mg de hidroclorotiazida; y ZESTORETIC 20-25 que contiene 20 mg de lisinopril y 25 mg de hidroclorotiazida.

ingredientes inactivos

10-12.5 tabletas -fosfato de calcio, estearato de magnesio, manitol, óxido férrico rojo, almidón de maíz, óxido férrico amarillo.

20-12.5 Tabletas -fosfato de calcio, estearato de magnesio, manitol, almidón de maíz.

20-25 tabletas: fosfato de calcio, estearato de magnesio, manitol, óxido férrico rojo, almidón de maíz, óxido férrico amarillo.

INDICACIONES

ZESTORETIC está indicado para el tratamiento de la hipertensión, para disminuir la presión arterial. La reducción de la presión arterial reduce el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales, principalmente accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio. Estos beneficios se han observado en ensayos controlados de fármacos antihipertensivos de una amplia variedad de clases farmacológicas, incluidos lisinopril e hidroclorotiazida.

El control de la presión arterial alta debe ser parte del manejo integral del riesgo cardiovascular, incluido, según corresponda, el control de los lípidos, el manejo de la diabetes, la terapia antitrombótica, el abandono del hábito de fumar, el ejercicio y la ingesta limitada de sodio. Muchos pacientes requerirán más de 1 fármaco para lograr los objetivos de presión arterial. Para obtener consejos específicos sobre objetivos y manejo, consulte las pautas publicadas, como las del Comité Nacional Conjunto sobre Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Presión Arterial Alta (JNC) del Programa Nacional de Educación sobre la Presión Arterial Alta.

Numerosos fármacos antihipertensivos, de una variedad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción, han demostrado en ensayos controlados aleatorios que reducen la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y se puede concluir que es la reducción de la presión arterial, y no alguna otra propiedad farmacológica de las drogas, que es en gran parte responsable de esos beneficios. El beneficio de resultado cardiovascular más grande y consistente ha sido una reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero también se han observado regularmente reducciones en el infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular.

La presión sistólica o diastólica elevada provoca un aumento del riesgo cardiovascular, y el aumento del riesgo absoluto por mmHg es mayor con presiones arteriales más altas, de modo que incluso reducciones modestas de la hipertensión grave pueden proporcionar un beneficio sustancial. La reducción del riesgo relativo de la reducción de la presión arterial es similar en poblaciones con riesgo absoluto variable, por lo que el beneficio absoluto es mayor en pacientes que tienen un riesgo más alto independientemente de su hipertensión (por ejemplo, pacientes con diabetes o hiperlipidemia), y se esperaría que tales pacientes beneficiarse de un tratamiento más agresivo para lograr un objetivo de presión arterial más bajo.

Algunos medicamentos antihipertensivos tienen efectos menores sobre la presión arterial (como monoterapia) en pacientes de raza negra, y muchos medicamentos antihipertensivos tienen indicaciones y efectos adicionales aprobados (p. ej., angina, insuficiencia cardíaca o nefropatía diabética). Estas consideraciones pueden guiar la selección de la terapia.

Estas combinaciones de dosis fijas no están indicadas para la terapia inicial (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ).

Al usar ZESTORETIC, se debe tener en cuenta el hecho de que un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, captopril, ha causado agranulocitosis, particularmente en pacientes con insuficiencia renal o enfermedad vascular del colágeno, y que los datos disponibles son insuficientes para demostrar que lisinopril no tiene un riesgo similar (Ver ADVERTENCIAS ).

Al considerar el uso de ZESTORETIC mg, se debe tener en cuenta que los inhibidores de la ECA se han asociado con una tasa más alta de angioedema en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas (ver ADVERTENCIAS , Lisinopril ).

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

La monoterapia con lisinopril es un tratamiento eficaz de la hipertensión en dosis una vez al día de 10 mg a 80 mg, mientras que la monoterapia con hidroclorotiazida es eficaz en dosis de 12,5 mg al día a 50 mg al día. En ensayos clínicos de terapia combinada de lisinopril/hidroclorotiazida usando dosis de lisinopril de 10 mg a 80 mg y dosis de hidroclorotiazida de 6,25 mg a 50 mg, las tasas de respuesta antihipertensiva generalmente aumentaron con el aumento de la dosis de cualquiera de los componentes.

Los efectos secundarios (ver ADVERTENCIAS ) de lisinopril son generalmente raros y aparentemente independientes de la dosis; los de la hidroclorotiazida son una mezcla de fenómenos dependientes de la dosis (principalmente hipopotasemia) y fenómenos independientes de la dosis (p. ej., pancreatitis), siendo el primero mucho más común que el segundo. La terapia con cualquier combinación de lisinopril e hidroclorotiazida puede estar asociada con efectos secundarios independientes o dependientes de la dosis, o ambos, pero la adición de lisinopril en los ensayos clínicos redujo la hipopotasemia que normalmente se observa con los diuréticos.

Para minimizar los efectos secundarios dependientes de la dosis, generalmente es apropiado comenzar la terapia combinada solo después de que el paciente no haya logrado el efecto deseado con la monoterapia.

Titulación de dosis guiada por el efecto clínico

Un paciente cuya presión arterial no se controle adecuadamente con monoterapia con lisinopril o hidroclorotiazida puede cambiarse a lisinopril/HCTZ 10/12.5 o lisinopril/HCTZ 20/12.5, dependiendo de la dosis de monoterapia actual. Los aumentos adicionales de uno o ambos componentes deben depender de la respuesta clínica con la presión arterial medida en el intervalo entre dosis para garantizar que haya un efecto antihipertensivo adecuado en ese momento. La dosis de hidroclorotiazida generalmente no debe aumentarse hasta que hayan transcurrido 2 a 3 semanas. Después de añadir el diurético, puede ser posible reducir la dosis de lisinopril. Los pacientes cuya presión arterial se controla adecuadamente con 25 mg diarios de hidroclorotiazida, pero que experimentan una pérdida significativa de potasio con este régimen, pueden lograr un control de la presión arterial similar o mayor sin alteraciones electrolíticas si se les cambia a lisinopril/HCTZ 10/12.5.

En pacientes que actualmente están siendo tratados con un diurético, ocasionalmente puede ocurrir hipotensión sintomática después de la dosis inicial de lisinopril. Si es posible, se debe suspender el diurético durante dos o tres días antes de comenzar la terapia con lisinopril para reducir la probabilidad de hipotensión (Ver ADVERTENCIAS ). Si la presión arterial del paciente no se controla con lisinopril solo, se puede reanudar la terapia con diuréticos.

Si no se puede suspender el diurético, se debe utilizar una dosis inicial de 5 mg de lisinopril bajo supervisión médica durante al menos dos horas y hasta que la presión arterial se estabilice durante al menos una hora adicional (Ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES , INTERACCIONES CON LA DROGAS ).

La administración concomitante de ZESTORETIC con suplementos de potasio, sustitutos de la sal de potasio o diuréticos ahorradores de potasio puede provocar aumentos del potasio sérico (Ver PRECAUCIONES ).

Terapia de reemplazo

La combinación se puede sustituir por los componentes individuales titulados.

Uso en insuficiencia renal

Los regímenes de tratamiento con lisinopril/HCTZ no necesitan tener en cuenta la función renal siempre que el aclaramiento de creatinina del paciente sea >30 ml/min/1,7 m2 (creatinina sérica aproximadamente ≤3 mg/dl o 265 μmol/l). En pacientes con insuficiencia renal más grave, se prefieren los diuréticos de asa a las tiazidas, por lo que no se recomienda lisinopril/HCTZ (ver ADVERTENCIAS , Reacciones anafilactoides durante la exposición de la membrana ).

CÓMO SUMINISTRADO

ZESTORETIC 10-12.5 Comprimidos: Los comprimidos sin recubrir, redondos, biconvexos, de color melocotón, identificados con "141" grabado en una cara y "ZESTORETIC" en la otra cara, se suministran en frascos de 90 comprimidos ( CDN 52427-435-90) y frascos de 100 tabletas ( CDN 52427-435-01).

ZESTORETIC 20-12.5 Comprimidos : Los comprimidos blancos, redondos, biconvexos, sin recubrir, identificados con "142" grabado en una cara y "ZESTORETIC" en la otra cara, se suministran en frascos de 90 comprimidos ( CDN 52427-436-90) y frascos de 100 tabletas ( CDN 52427-436-01).

ZESTORETIC 20-25 Comprimidos Melocotón, comprimidos redondos, biconvexos, no recubiertos, identificados con “145” grabado en una cara y “ZESTORETIC” en la otra cara, se suministran en frascos de 90 comprimidos ( CDN 52427-43790) y frascos de 100 tabletas ( CDN 52427-437-01).

Almacenamiento

Almacenar a temperatura ambiente controlada, 20-25°C (68-77°F) [ver USP]. Proteger del exceso de luz y humedad.

Distribuido por: Almatica Pharma, Inc. Pine Brook, NJ 07058 EE. UU. Revisado: julio de 2017.

EFECTOS SECUNDARIOS

Se evaluó la seguridad de ZESTORETIC 12.5gmg en 930 pacientes, incluidos 100 pacientes tratados durante 50 semanas o más.

En ensayos clínicos con ZESTORETIC no se han observado experiencias adversas propias de este fármaco combinado. Las experiencias adversas que han ocurrido se han limitado a las que se informaron previamente con lisinopril o hidroclorotiazida.

Las experiencias adversas clínicas más frecuentes en ensayos controlados (incluidas las extensiones abiertas) con cualquier combinación de lisinopril e hidroclorotiazida fueron: mareos (7,5 %), dolor de cabeza (5,2 %), tos (3,9 %), fatiga (3,7 %) y efectos ortostáticos. (3,2 %), todos los cuales fueron más frecuentes que en los pacientes tratados con placebo. En general, las experiencias adversas fueron de naturaleza leve y transitoria, pero vea ADVERTENCIAS sobre angioedema e hipotensión excesiva o síncope. Se requirió la interrupción del tratamiento debido a efectos adversos en el 4,4 % de los pacientes, principalmente debido a mareos, tos, fatiga y calambres musculares.

A continuación se muestran las experiencias adversas que ocurrieron en más del uno por ciento de los pacientes tratados con lisinopril más hidroclorotiazida en ensayos clínicos controlados.

Porcentaje de pacientes en estudios controlados

continuación se enumeran las experiencias adversas clínicas que se produjeron en el 0,3 % al 1,0 % de los pacientes en ensayos controlados y los eventos más raros, graves y posiblemente relacionados con el fármaco informados en la experiencia de comercialización:

Cuerpo como un todo: Dolor torácico, dolor abdominal, síncope, malestar torácico, fiebre, traumatismo, infección por virus. Cardiovascular: Palpitaciones, hipotensión ortostática. Digestivo: Calambres gastrointestinales, sequedad de boca, estreñimiento, acidez estomacal. Musculoesquelético: Dolor de espalda, dolor de hombro, dolor de rodilla, distensión de espalda, mialgia, dolor de pie. Nervioso/Psiquiátrico: Disminución de la libido, vértigo, depresión, somnolencia. Respiratorio: Resfriado común, congestión nasal, gripe, bronquitis, dolor faríngeo, disnea, congestión pulmonar, sinusitis crónica, rinitis alérgica, malestar faríngeo. Piel: Enrojecimiento, prurito, inflamación de la piel, diaforesis, pseudolinfoma cutáneo. Sentidos especiales: Visión borrosa, tinnitus, otalgia. urogenitales: Infección del tracto urinario.

Angioedema: Se ha informado angioedema de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (Ver ADVERTENCIAS ).

En casos raros, se ha notificado angioedema intestinal en la experiencia posterior a la comercialización.

Hipotensión: En los ensayos clínicos, los efectos adversos relacionados con la hipotensión ocurrieron de la siguiente manera: hipotensión (1,4 %), hipotensión ortostática (0,5 %), otros efectos ortostáticos (3,2 %). Además se produjo síncope en el 0,8% de los pacientes (Ver ADVERTENCIAS ).

Tos: Ver PRECAUCIONES - Tos .

Hallazgos de pruebas de laboratorio clínico

Electrolitos séricos

(Ver PRECAUCIONES ).

Creatinina, nitrógeno ureico en sangre

Se observaron aumentos menores reversibles en el nitrógeno ureico en sangre y la creatinina sérica en pacientes con hipertensión esencial tratados con ZESTORETIC. También se informaron aumentos más marcados y era más probable que ocurrieran en pacientes con estenosis de la arteria renal (ver PRECAUCIONES ).

Ácido Úrico Sérico, Glucosa, Magnesio, Colesterol, Triglicéridos Y Calcio

(Ver PRECAUCIONES ).

Hemoglobina y hematocrito

Pequeñas disminuciones en la hemoglobina y el hematocrito (disminuciones medias de aproximadamente 0,5 g% y 1,5 vol%, respectivamente) ocurrieron con frecuencia en pacientes hipertensos tratados con ZESTORETIC 5 mg, pero rara vez tuvieron importancia clínica a menos que coexistiera otra causa de anemia. En los ensayos clínicos, el 0,4 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a la anemia.

Pruebas de función hepática

En raras ocasiones, se han producido elevaciones de las enzimas hepáticas y/o la bilirrubina sérica. (Ver ADVERTENCIAS , Falla hepática ).

Otras reacciones adversas que se han informado con los componentes individuales se enumeran a continuación:

Lisinopril

En los ensayos clínicos, las reacciones adversas que ocurrieron con lisinopril también se observaron con ZESTORETIC. Además, y desde la comercialización de lisinopril, se han notificado las siguientes reacciones adversas con lisinopril y deben considerarse reacciones adversas potenciales para ZESTORETIC: Cuerpo como un todo: Reacciones anafilactoides (ver ADVERTENCIAS , Reacciones anafilactoides durante la exposición de la membrana ), malestar, edema, edema facial, dolor, dolor pélvico, dolor en el costado, escalofríos; Cardiovascular: Paro cardíaco, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, posiblemente secundario a hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo (ver ADVERTENCIAS , Hipotensión ), embolia e infarto pulmonares, empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, arritmias (incluidas taquicardia, taquicardia ventricular, taquicardia auricular, fibrilación auricular, bradicardia y contracciones ventriculares prematuras), angina de pecho, ataques isquémicos transitorios, disnea paroxística nocturna, disminución de la presión arterial, edema, vasculitis; Digestivo: Pancreatitis, hepatitis (ictericia hepatocelular o colestásica) (ver ADVERTENCIAS , Falla hepática ), gastritis, anorexia, flatulencia, aumento de la salivación; Endocrino: Diabetes mellitus, secreción inadecuada de hormona antidiurética; hematológico: Se han notificado casos raros de depresión de la médula ósea, anemia hemolítica, leucopenia/neutropenia y trombocitopenia en los que no se puede excluir una relación causal con lisinopril; Metabólico: Gota, pérdida de peso, deshidratación, sobrecarga de líquidos, aumento de peso; Musculoesquelético: Artritis, artralgia, dolor de cuello, dolor de cadera, dolor de articulaciones, dolor de pierna, dolor de brazo, lumbago; Sistema Nervioso/Psiquiátrico: Ataxia, deterioro de la memoria, temblor, insomnio, apoplejía, nerviosismo, confusión, neuropatía periférica (p. ej., parestesia, disestesia), espasmo, hipersomnia, irritabilidad; alteraciones del estado de ánimo (incluyendo síntomas depresivos); alucinaciones; Respiratorio: Neoplasias pulmonares malignas, hemoptisis, edema pulmonar, infiltrados pulmonares, broncoespasmo, asma, derrame pleural, neumonía, neumonitis eosinofílica, sibilancias, ortopnea, respiración dolorosa, epistaxis, laringitis, sinusitis, faringitis, rinitis, rinorrea, ruidos torácicos anormales; Piel: Urticaria, alopecia, herpes zoster, fotosensibilidad, lesiones cutáneas, infecciones cutáneas, pénfigo, eritema, psoriasis, casos raros de otras reacciones cutáneas graves, incluida la necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome de Stevens-Johnson (no se ha establecido la relación causal); Sentidos especiales: Pérdida visual, diplopía, fotofobia, alteración del gusto, alteración del olfato; urogenitales: Insuficiencia renal aguda, oliguria, anuria, uremia, azotemia progresiva, disfunción renal (ver PRECAUCIONES y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ), pielonefritis, disuria, dolor mamario.

Misceláneas

Se ha notificado un complejo de síntomas que puede incluir ANA positivo, velocidad de sedimentación globular elevada, artralgia/artritis, mialgia, fiebre, vasculitis, eosinofilia y leucocitosis. Erupción, fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas pueden ocurrir solas o en combinación con estos síntomas.

hidroclorotiazida

Cuerpo como un todo: Debilidad; Digestivo: Anorexia, irritación gástrica, calambres, ictericia (ictericia colestásica intrahepática) (Ver ADVERTENCIAS , Falla hepática ), pancreatitis, sialoadenitis, estreñimiento; hematológico: leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica; Musculoesquelético: Espasmo muscular; Sistema Nervioso/Psiquiátrico: Inquietud; Renal: Insuficiencia renal, disfunción renal, nefritis intersticial (ver ADVERTENCIAS ); Piel: Eritema multiforme que incluye síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa que incluye necrólisis epidérmica tóxica, alopecia; Sentidos especiales: xantopsia; Hipersensibilidad: Púrpura, fotosensibilidad, urticaria, angeítis necrotizante (vasculitis y vasculitis cutánea), dificultad respiratoria incluyendo neumonitis y edema pulmonar, reacciones anafilácticas.

INTERACCIONES CON LA DROGAS

Lisinopril

Hipotensión - Pacientes en terapia con diuréticos

Los pacientes que toman diuréticos y especialmente aquellos en los que se inició recientemente una terapia con diuréticos, pueden experimentar ocasionalmente una reducción excesiva de la presión arterial después del inicio de la terapia con lisinopril. La posibilidad de efectos hipotensores con lisinopril puede minimizarse interrumpiendo el diurético o aumentando la ingesta de sal antes de iniciar el tratamiento con lisinopril. Si es necesario continuar con el diurético, iniciar la terapia con lisinopril a una dosis de 5 mg diarios y proporcionar una estrecha supervisión médica después de la dosis inicial durante al menos dos horas y hasta que la presión arterial se haya estabilizado durante al menos una hora más (Ver ADVERTENCIAS , y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ). Cuando se agrega un diurético a la terapia de un paciente que recibe lisinopril, generalmente se observa un efecto antihipertensivo adicional (Ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ).

Agentes antiinflamatorios no esteroideos, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de la COX-2)

En pacientes de edad avanzada, con depleción de volumen (incluidos los que reciben tratamiento con diuréticos) o con función renal comprometida, la administración concomitante de AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2, con inhibidores de la ECA, incluido lisinopril, puede provocar el deterioro de la función renal. , incluida la posible insuficiencia renal aguda. Estos efectos suelen ser reversibles. Monitoree la función renal periódicamente en pacientes que reciben terapia con lisinopril y AINE.

El efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA, incluido el lisinopril, puede verse atenuado por los AINE.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina (RAS)

El bloqueo dual del RAS con bloqueadores de los receptores de angiotensina, inhibidores de la ECA o aliskiren se asocia con un mayor riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y cambios en la función renal (incluida la insuficiencia renal aguda) en comparación con la monoterapia.

El ensayo VA NEPHRON reclutó a 1448 pacientes con diabetes tipo 2, cociente de albumintocreatinina en orina elevado y tasa de filtración glomerular estimada disminuida (TFG de 30 a 89,9 ml/min), los asignó al azar a lisinopril o placebo en un contexto de terapia con losartán y siguió ellos durante una mediana de 2,2 años. Los pacientes que recibieron la combinación de losartán y lisinopril no obtuvieron ningún beneficio adicional en comparación con la monoterapia para el criterio de valoración combinado de disminución de la TFG, enfermedad renal terminal o muerte, pero experimentaron una mayor incidencia de hiperpotasemia y lesión renal aguda en comparación con el grupo de monoterapia. .

En general, evite el uso combinado de inhibidores de RAS, controle de cerca la presión arterial, la función renal y los electrolitos en pacientes que toman ZESTORETIC y otros agentes que afectan el RAS.

No coadministre aliskiren con ZESTORETIC en pacientes con diabetes. Evite el uso de aliskiren con ZESTORETIC 5 mg en pacientes con insuficiencia renal (TFG

Otros agentes

Lisinopril se ha utilizado concomitantemente con nitratos y/o digoxina sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas. No se produjeron interacciones farmacocinéticas significativas clínicamente importantes cuando se utilizó lisinopril de forma concomitante con propranolol, digoxina o hidroclorotiazida. La presencia de alimentos en el estómago no altera la biodisponibilidad de lisinopril.

Agentes que aumentan el potasio sérico

Lisinopril atenúa la pérdida de potasio provocada por los diuréticos de tipo tiazídico. El uso de lisinopril con diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio puede provocar aumentos significativos del potasio sérico. Por lo tanto, si está indicado el uso concomitante de estos agentes, debido a la hipopotasemia demostrada, deben usarse con precaución y con un control frecuente del potasio sérico.

Litio

Se ha informado toxicidad por litio en pacientes que reciben litio concomitantemente con medicamentos que provocan la eliminación de sodio, incluidos los inhibidores de la ECA. La toxicidad por litio generalmente fue reversible al suspender el litio y el inhibidor de la ECA. Se recomienda controlar con frecuencia los niveles séricos de litio si lisinopril se administra concomitantemente con litio.

Inhibidores de mTOR (objetivo de rapamicina en mamíferos)

Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con un inhibidor de la ECA y un inhibidor de mTOR (p. ej., temsirolimus, sirolimus, everolimus) pueden tener un mayor riesgo de angioedema. (ver ADVERTENCIAS )

Inhibidores de neprilisina

Los pacientes que toman inhibidores de neprilisina concomitantes pueden tener un mayor riesgo de angioedema. (ver ADVERTENCIAS )

hidroclorotiazida

Cuando se administran simultáneamente, los siguientes medicamentos pueden interactuar con los diuréticos tiazídicos.

Alcohol, barbitúricos o narcóticos -Puede producirse una potenciación de la hipotensión ortostática.

Medicamentos antidiabéticos (agentes orales e insulina) -Puede ser necesario ajustar la dosis del fármaco antidiabético.

Otros medicamentos antihipertensivos -efecto aditivo o de potenciación.

Resinas de colestiramina y colestipol -La absorción de hidroclorotiazida se ve afectada en presencia de resinas de intercambio aniónico. Las dosis únicas de resinas de colestiramina o colestipol se unen a la hidroclorotiazida y reducen su absorción en el tubo digestivo hasta en un 85 % y un 43 %, respectivamente.

Corticoides, ACTH -Depleción intensificada de electrolitos, en particular hipopotasemia.

Aminas presoras (p. ej., norepinefrina) -posible disminución de la respuesta a las aminas presoras, pero no suficiente para descartar su uso.

Relajantes del músculo esquelético, no despolarizantes (p. ej., tubocurarina) -posible aumento de la capacidad de respuesta al relajante muscular.

Litio -generalmente no debe administrarse con diuréticos. Los agentes diuréticos reducen el aclaramiento renal de litio y añaden un alto riesgo de toxicidad por litio. Consulte el prospecto de las preparaciones de litio antes de usar dichas preparaciones con ZESTORETIC.

Fármacos anti-inflamatorios no esteroideos -En algunos pacientes, la administración de un agente antiinflamatorio no esteroideo puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos de asa, ahorradores de potasio y tiazídicos. Por lo tanto, cuando ZESTORETIC y agentes antiinflamatorios no esteroideos se usan concomitantemente, se debe observar de cerca al paciente para determinar si se obtiene el efecto deseado de ZESTORETIC 5 mg.

Oro

Raramente se han informado reacciones nitritoides (los síntomas incluyen enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión) en pacientes que reciben tratamiento con oro inyectable (aurotiomalato de sodio) y tratamiento concomitante con un inhibidor de la ECA, incluido ZESTORETIC.

ADVERTENCIAS

Lisinopril

Reacciones anafilactoides y posiblemente relacionadas

Presumiblemente debido a que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina afectan el metabolismo de los eicosanoides y polipéptidos, incluida la bradiquinina endógena, los pacientes que reciben inhibidores de la ECA (incluido ZESTORETIC) pueden estar sujetos a una variedad de reacciones adversas, algunas de ellas graves.

Angioedema de cabeza y cuello

Se ha notificado angioedema de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, incluido lisinopril. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Los inhibidores de la ACE se han asociado con una tasa más alta de angioedema en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas. ZESTORETIC 12.5gmg debe suspenderse de inmediato y debe proporcionarse la terapia y el control apropiados hasta que se produzca una resolución completa y sostenida de los signos y síntomas. Incluso en aquellos casos en los que solo se trata de inflamación de la lengua, sin dificultad respiratoria, los pacientes pueden requerir una observación prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede no ser suficiente. En muy raras ocasiones, se han informado muertes debido a angioedema asociado con edema laríngeo o edema lingual. Es probable que los pacientes con afectación de la lengua, la glotis o la laringe experimenten obstrucción de las vías respiratorias, especialmente aquellos con antecedentes de cirugía de las vías respiratorias. Cuando haya afectación de la lengua, la glotis o la laringe, que probablemente ocasione obstrucción de las vías respiratorias, se debe proporcionar de inmediato una solución de epinefrina subcutánea 1:1000 (0,3 ml a 0,5 ml) y/o las medidas necesarias para garantizar una vía respiratoria permeable (ver REACCIONES ADVERSAS). .

Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con un inhibidor de la ECA y un inhibidor de la mTOR (objetivo de la rapamicina en mamíferos) (p. ej., temsirolimus, sirolimus, everolimus) o un inhibidor de la neprilisina pueden tener un mayor riesgo de angioedema (ver PRECAUCIONES ).

Angioedema intestinal

Se ha notificado angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no había antecedentes de angioedema facial y los niveles de esterasa C-1 eran normales. El angioedema se diagnosticó mediante procedimientos que incluyeron una tomografía computarizada abdominal o una ecografía, o en una cirugía, y los síntomas se resolvieron después de suspender el inhibidor de la ECA. El angioedema intestinal debe incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes tratados con inhibidores de la ECA que presentan dolor abdominal.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con la terapia con inhibidores de la ECA pueden tener un mayor riesgo de angioedema mientras reciben un inhibidor de la ECA (ver INDICACIONES y CONTRAINDICACIONES ).

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización

Dos pacientes sometidos a tratamiento desensibilizante con veneno de himenópteros mientras recibían inhibidores de la ECA sufrieron reacciones anafilactoides potencialmente mortales.

En los mismos pacientes, estas reacciones se evitaron cuando los inhibidores de la ECA se suspendieron temporalmente, pero reaparecieron tras una nueva provocación involuntaria.

Reacciones anafilactoides durante la exposición de la membrana

Los productos combinados que contienen tiazidas no se recomiendan en pacientes con disfunción renal grave. Se informaron reacciones anafilactoides repentinas y potencialmente mortales en algunos pacientes dializados con membranas de alto flujo (p. ej., AN69®**) y tratados concomitantemente con un inhibidor de la ECA. En tales pacientes, la diálisis debe suspenderse de inmediato y debe iniciarse una terapia agresiva para las reacciones anafilactoides. Los antihistamínicos no han aliviado los síntomas en estas situaciones. En estos pacientes, se debe considerar el uso de un tipo diferente de membrana de diálisis o una clase diferente de agente antihipertensivo. También se han informado reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a aféresis de lipoproteínas de baja densidad con absorción de sulfato de dextrano.

Hipotensión y efectos relacionados

Rara vez se observó hipotensión excesiva en pacientes hipertensos sin complicaciones, pero es una posible consecuencia del uso de lisinopril en personas con depleción de sal/volumen, como las que reciben un tratamiento vigoroso con diuréticos o los pacientes en diálisis. INTERACCIONES CON LA DROGAS y REACCIONES ADVERSAS ).

Se ha informado síncope en el 0,8 por ciento de los pacientes que reciben ZESTORETIC. En pacientes con hipertensión que recibieron lisinopril solo, la incidencia de síncope fue del 0,1 por ciento. La incidencia general de síncope puede reducirse mediante la titulación adecuada de los componentes individuales (Ver INTERACCIONES CON LA DROGAS , REACCIONES ADVERSAS y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ).

En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión excesiva y puede estar asociada con oliguria y/o azotemia progresiva, y rara vez con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Debido a la posible caída de la presión arterial en estos pacientes, el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica muy estrecha. Estos pacientes deben ser seguidos de cerca durante las dos primeras semanas de tratamiento y siempre que se aumente la dosis de lisinopril y/o diurético. Se aplican consideraciones similares a los pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular en los que una caída excesiva de la presión arterial podría provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

Si ocurre hipotensión, se debe colocar al paciente en decúbito supino y, si es necesario, recibir una infusión intravenosa de solución salina normal. Una respuesta hipotensiva transitoria no es una contraindicación para dosis adicionales que normalmente pueden administrarse sin dificultad una vez que la presión arterial ha aumentado después de la expansión de volumen.

Leucopenia/Neutropenia/Agranulocitosis

Se ha demostrado que otro inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, el captopril, causa agranulocitosis y depresión de la médula ósea, rara vez en pacientes sin complicaciones, pero con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia renal, especialmente si también tienen una enfermedad vascular del colágeno. Los datos disponibles de los ensayos clínicos de lisinopril son insuficientes para demostrar que lisinopril no causa agranulocitosis a tasas similares. La experiencia de comercialización ha revelado casos raros de leucopenia/neutropenia y depresión de la médula ósea en los que no se puede excluir una relación causal con lisinopril. Se debe considerar el control periódico de los recuentos de glóbulos blancos en pacientes con enfermedad vascular del colágeno y enfermedad renal.

Falla hepática

En raras ocasiones, los inhibidores de la ACE se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestática o hepatitis y progresa a necrosis hepática fulminante y (a veces) muerte. El mecanismo de este síndrome no se entiende. Los pacientes que reciben inhibidores de la ECA que desarrollan ictericia o elevaciones marcadas de las enzimas hepáticas deben suspender el inhibidor de la ECA y recibir el seguimiento médico adecuado.

Toxicidad Fetal

Embarazo Categoría D

El uso de fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad y muerte fetal y neonatal. El oligohidramnios resultante puede asociarse con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas. Los posibles efectos adversos neonatales incluyen hipoplasia craneal, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Cuando se detecte un embarazo, suspenda ZESTORETIC lo antes posible. Estos resultados adversos generalmente se asocian con el uso de estos medicamentos en el segundo y tercer trimestre del embarazo. La mayoría de los estudios epidemiológicos que examinan las anomalías fetales después de la exposición al uso de antihipertensivos en el primer trimestre no han distinguido los fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina de otros agentes antihipertensivos. El manejo adecuado de la hipertensión materna durante el embarazo es importante para optimizar los resultados tanto para la madre como para el feto.

En el caso inusual de que no exista una alternativa adecuada a la terapia con medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina para un paciente en particular, informe a la madre del riesgo potencial para el feto. Realice exámenes de ultrasonido en serie para evaluar el entorno intraamniótico. Si se observa oligohidramnios, suspenda ZESTORETIC, a menos que se considere que salva la vida de la madre. Las pruebas fetales pueden ser apropiadas, según la semana de embarazo. Sin embargo, los pacientes y los médicos deben ser conscientes de que es posible que el oligohidramnios no aparezca hasta después de que el feto haya sufrido una lesión irreversible. Observe de cerca a los bebés con antecedentes de exposición en el útero a ZESTORETIC para detectar hipotensión, oliguria e hiperpotasemia. (Ver PRECAUCIONES, Uso Pediátrico ).

No se observaron efectos teratogénicos de lisinopril en estudios de ratas, ratones y conejos preñados. Sobre la base de mg/kg, las dosis utilizadas fueron hasta 625 veces (en ratones), 188 veces (en ratas) y 0,6 veces (en conejos) la dosis máxima recomendada en humanos.

Lisinopril e hidroclorotiazida

Se realizaron estudios de teratogenicidad en ratones y ratas con hasta 90 mg/kg/día de lisinopril (56 veces la dosis máxima recomendada en humanos) en combinación con 10 mg/kg/día de hidroclorotiazida (2,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos). No se observaron efectos maternos o fetotóxicos en ratones con la combinación. En ratas, se produjo una disminución del aumento de peso materno y una disminución del peso fetal hasta 3/10 mg/kg/día (la dosis más baja probada). Asociado con la disminución del peso fetal hubo un retraso en la osificación fetal. La disminución del peso fetal y el retraso en la osificación fetal no se observaron en animales suplementados con solución salina que recibieron 90/10 mg/kg/día.

Cuando se usan durante el embarazo, durante el segundo y tercer trimestre, los inhibidores de la ECA pueden causar lesiones e incluso la muerte del feto en desarrollo. Cuando se detecte un embarazo, suspenda ZESTORETIC 5 mg lo antes posible ( Ver Lisinopril, Toxicidad Fetal ).

hidroclorotiazida

Miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario

La hidroclorotiazida, una sulfonamida, puede causar una reacción idiosincrásica que da como resultado miopía transitoria aguda y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen el inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y, por lo general, ocurren dentro de las horas o semanas posteriores al inicio del fármaco. El glaucoma de ángulo cerrado agudo no tratado puede conducir a la pérdida permanente de la visión. El tratamiento primario es suspender la hidroclorotiazida lo antes posible. Es posible que sea necesario considerar tratamientos médicos o quirúrgicos inmediatos si la presión intraocular permanece sin controlar. Los factores de riesgo para desarrollar glaucoma de ángulo cerrado agudo pueden incluir antecedentes de alergia a las sulfonamidas oa la penicilina.

Efectos teratogénicos

Los estudios de reproducción en conejos, ratones y ratas a dosis de hasta 100 mg/kg/día (50 veces la dosis humana) no mostraron evidencia de anomalías externas del feto debidas a la hidroclorotiazida. La hidroclorotiazida administrada en un estudio de dos camadas en ratas en dosis de 4 mg/kg/día a 5,6 mg/kg/día (aproximadamente 1 a 2 veces la dosis diaria habitual en humanos) no perjudicó la fertilidad ni produjo anormalidades en el nacimiento de las crías. Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical.

Efectos no teratogénicos

Estos pueden incluir ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y posiblemente otras reacciones adversas que hayan ocurrido en el adulto.

hidroclorotiazida

Las tiazidas deben usarse con precaución en la enfermedad renal grave. En pacientes con enfermedad renal, las tiazidas pueden precipitar azotemia. Los efectos acumulativos del fármaco pueden desarrollarse en pacientes con insuficiencia renal.

Las tiazidas deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que las alteraciones menores del equilibrio de líquidos y electrolitos pueden precipitar un coma hepático.

Las reacciones de sensibilidad pueden ocurrir en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial.

Se ha informado la posibilidad de exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.

Por lo general, no se debe administrar litio con tiazidas (ver INTERACCIONES CON LA DROGAS , Lisinopril e hidroclorotiazida ).

PRECAUCIONES

General

Lisinopril

Estenosis aórtica/miocardiopatía hipertrófica

Como con todos los vasodilatadores, lisinopril debe administrarse con precaución a pacientes con obstrucción en el tracto de salida del ventrículo izquierdo.

Insuficiencia renal

Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, pueden anticiparse cambios en la función renal en individuos susceptibles. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, incluido lisinopril, puede estar asociado con oliguria y/o azotemia progresiva y rara vez con insuficiencia renal aguda. fracaso y/o muerte.

En pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral, pueden ocurrir aumentos en el nitrógeno ureico en sangre y en la creatinina sérica. La experiencia con otro inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina sugiere que estos aumentos suelen ser reversibles tras la interrupción del tratamiento con lisinopril y/o diurético. En tales pacientes, se debe controlar la función renal durante las primeras semanas de tratamiento.

Algunos pacientes hipertensos sin enfermedad vascular renal preexistente aparente han desarrollado aumentos de la urea en sangre y la creatinina sérica, generalmente menores y transitorios, especialmente cuando lisinopril se ha administrado concomitantemente con un diurético. Esto es más probable que ocurra en pacientes con insuficiencia renal preexistente. Puede ser necesaria la reducción de la dosis de lisinopril y/o la suspensión del diurético.

La evaluación del paciente hipertenso siempre debe incluir la evaluación de la función renal (Ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

hiperpotasemia

En los ensayos clínicos, se produjo hiperpotasemia (potasio sérico superior a 5,7 mEq/l) en aproximadamente el 1,4 % de los pacientes hipertensos tratados con lisinopril más hidroclorotiazida. En la mayoría de los casos, estos fueron valores aislados que se resolvieron a pesar de continuar con la terapia. La hiperpotasemia no fue una causa de interrupción de la terapia. Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, diabetes mellitus y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio y/o sustitutos de la sal que contienen potasio. La hiperpotasemia puede causar arritmias graves, a veces fatales. ZESTORETIC se debe usar con precaución, si es que se usa, con estos agentes y con un control frecuente del potasio sérico (Ver INTERACCIONES CON LA DROGAS ).

Tos

Presuntamente debido a la inhibición de la degradación de la bradicinina endógena, se ha informado tos no productiva persistente con todos los inhibidores de la ECA, que casi siempre se resuelve después de la interrupción de la terapia. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/Anestesia

En pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, lisinopril puede bloquear la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensatoria de renina. Si se produce hipotensión y se considera que se debe a este mecanismo, puede corregirse mediante expansión de volumen.

hidroclorotiazida

La determinación periódica de electrolitos séricos para detectar un posible desequilibrio electrolítico debe realizarse a intervalos apropiados.

Todos los pacientes que reciben tratamiento con tiazidas deben ser observados en busca de signos clínicos de desequilibrio de líquidos o electrolitos: hiponatremia, alcalosis hipoclorémica e hipopotasemia. Las determinaciones de electrolitos en suero y orina son particularmente importantes cuando el paciente vomita en exceso o recibe líquidos por vía parenteral. Los signos o síntomas de advertencia de desequilibrio de líquidos y electrolitos, independientemente de la causa, incluyen sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, inquietud, confusión, convulsiones, dolores o calambres musculares, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales. como náuseas y vómitos.

Puede desarrollarse hipopotasemia, especialmente con diuresis intensa, cuando hay cirrosis grave o después de una terapia prolongada.

La interferencia con la ingesta adecuada de electrolitos por vía oral también contribuirá a la hipopotasemia. La hipopotasemia puede causar arritmia cardíaca y también puede sensibilizar o exagerar la respuesta del corazón a los efectos tóxicos de los digitálicos (p. ej., aumento de la irritabilidad ventricular). Debido a que lisinopril reduce la producción de aldosterona, la terapia concomitante con lisinopril atenúa la pérdida de potasio inducida por diuréticos (Ver INTERACCIONES CON LA DROGAS , Agentes que aumentan el potasio sérico ).

Aunque cualquier déficit de cloruro es generalmente leve y por lo general no requiere tratamiento específico, excepto en circunstancias extraordinarias (como en enfermedades hepáticas o renales), puede ser necesaria la reposición de cloruro en el tratamiento de la alcalosis metabólica.

La hiponatremia dilucional puede ocurrir en pacientes edematosos en climas cálidos; el tratamiento apropiado es la restricción de agua, en lugar de la administración de sal, excepto en raras ocasiones cuando la hiponatremia pone en peligro la vida. En la depleción real de sal, el reemplazo apropiado es la terapia de elección.

Puede ocurrir hiperuricemia o se puede precipitar una gota franca en ciertos pacientes que reciben terapia con tiazidas.

En pacientes diabéticos pueden ser necesarios ajustes de dosis de insulina o agentes hipoglucemiantes orales. La hiperglucemia puede ocurrir con los diuréticos tiazídicos. Por lo tanto, la diabetes mellitus latente puede manifestarse durante la terapia con tiazidas.

Los efectos antihipertensivos del fármaco pueden aumentar en el paciente possimpatectomía.

Si se hace evidente la insuficiencia renal progresiva, considere suspender o interrumpir el tratamiento con diuréticos.

Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio; esto puede resultar en hipomagnesemia.

Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio. Las tiazidas pueden causar una elevación leve e intermitente del calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. La hipercalcemia marcada puede ser evidencia de hiperparatiroidismo oculto. Las tiazidas deben suspenderse antes de realizar pruebas de función paratiroidea.

Los aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos pueden estar asociados con la terapia con diuréticos tiazídicos.

Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro De La Fertilidad

Lisinopril e hidroclorotiazida

Lisinopril en combinación con hidroclorotiazida no fue mutagénico en una prueba de mutágeno microbiano usando Salmonella typhimurium (prueba de Ames) o Escherichia coli con o sin activación metabólica o en un ensayo de mutación directa usando células de pulmón de hámster chino. Lisinopril e hidroclorotiazida no produjeron roturas de cadena sencilla de ADN en un ensayo de hepatocitos de rata de elución alcalina in vitro. Además, no produjo aumentos en las aberraciones cromosómicas en una prueba in vitro en células de ovario de hámster chino o en un estudio in vivo en médula ósea de ratón.

Lisinopril

No hubo evidencia de un efecto tumorigénico cuando se administró lisinopril durante 105 semanas a ratas macho y hembra en dosis de hasta 90 mg/kg/día (alrededor de 56 o 9 veces* la dosis máxima diaria en humanos, según el peso corporal y la superficie corporal). área, respectivamente). No hubo evidencia de carcinogenicidad cuando se administró lisinopril durante 92 semanas a ratones (machos y hembras) en dosis de hasta 135 mg/kg/día (alrededor de 84 veces* la dosis diaria máxima recomendada en humanos). Esta dosis fue 6,8 veces la dosis humana máxima basada en el área de superficie corporal en ratones.

*Los cálculos suponen un peso humano de 50 kg y una superficie corporal humana de 1,62 m2.

Lisinopril no fue mutagénico en la prueba de mutágeno microbiano de Ames con o sin activación metabólica. También fue negativo en un ensayo de mutación directa utilizando células de pulmón de hámster chino. Lisinopril no produjo roturas de ADN monocatenario en un ensayo de hepatocitos de rata de elución alcalina in vitro. Además, lisinopril no produjo aumentos en las aberraciones cromosómicas en una prueba in vitro en células de ovario de hámster chino o en un estudio in vivo en médula ósea de ratón.

No hubo efectos adversos sobre el rendimiento reproductivo en ratas macho y hembra tratadas con hasta 300 mg/kg/día de lisinopril. Esta dosis es 188 veces y 30 veces la dosis humana máxima diaria en mg/kg y mg/m2, respectivamente.

hidroclorotiazida

Los estudios de alimentación de dos años en ratones y ratas realizados bajo los auspicios del Programa Nacional de Toxicología (NTP) no revelaron evidencia de un potencial carcinogénico de hidroclorotiazida en ratones hembra (en dosis de hasta aproximadamente 600 mg/kg/día) o en machos. y ratas hembra (a dosis de hasta aproximadamente 100 mg/kg/día). Estas dosis son 150 veces y 12 veces para ratones y 25 veces y 4 veces para ratas la dosis máxima diaria en humanos basada en mg/kg y mg/m2, respectivamente. El NTP, sin embargo, encontró evidencia equívoca de hepatocarcinogenicidad en ratones macho.

La hidroclorotiazida no fue genotóxica in vitro en el ensayo de mutagenicidad de Ames de las cepas TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 y TA 1538 de Salmonella typhimurium y en la prueba de ovario de hámster chino (CHO) para aberraciones cromosómicas, ni en ensayos in vivo utilizando cromosomas de células germinales de ratón, cromosomas de médula ósea de hámster chino y el gen de rasgo letal recesivo ligado al sexo de Drosophila. Se obtuvieron resultados positivos de la prueba solo en los ensayos in vitro de intercambio de cromátidas hermanas CHO (clastogenicidad) y en células de linfoma de ratón (mutagenicidad), utilizando concentraciones de hidroclorotiazida de 43 mcg/mL a 1300 mcg/mL, y en el ensayo de no disyunción de Aspergillus nidulans en una concentración no especificada.

La hidroclorotiazida no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad de ratones y ratas de ambos sexos en estudios en los que estas especies estuvieron expuestas, a través de su dieta, a dosis de hasta 100 mg/kg y 4 mg/kg, respectivamente, antes de la concepción y durante la gestación. . En ratones, esta dosis es 25 veces y 2 veces la dosis máxima diaria en humanos en mg/kg y mg/m2, respectivamente. En ratas, esta dosis es 1 vez y 0,2 veces la dosis máxima diaria en humanos en mg/kg y mg/m2, respectivamente.

Madres lactantes

No se sabe si lisinopril se excreta en la leche humana. Sin embargo, la leche de ratas lactantes contiene radiactividad tras la administración de 14C lisinopril. En otro estudio, lisinopril estaba presente en la leche de rata en niveles similares a los niveles plasmáticos en las madres. Las tiazidas aparecen en la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes a causa de los inhibidores de la ECA y la hidroclorotiazida, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia y/o suspender ZESTORETIC 12,5 g, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

Uso pediátrico

Recién nacidos con antecedentes de exposición en el útero a ZESTORETIC

Si ocurre oliguria o hipotensión, dirija la atención hacia el apoyo de la presión arterial y la perfusión renal. Es posible que se requieran exanguinotransfusiones o diálisis como medio para revertir la hipotensión y/o sustituir la función renal alterada. El lisinopril, que atraviesa la placenta, se ha eliminado de la circulación neonatal mediante diálisis peritoneal con cierto beneficio clínico y, en teoría, puede eliminarse mediante exanguinotransfusión, aunque no hay experiencia con este último procedimiento.

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de ZESTORETIC mg no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los ancianos y los pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos.

Se sabe que este fármaco se excreta sustancialmente por vía renal, y el riesgo de reacciones tóxicas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que es más probable que los pacientes de edad avanzada tengan una función renal disminuida, se debe tener cuidado al seleccionar la dosis. La evaluación del paciente hipertenso siempre debe incluir la evaluación de la función renal.

SOBREDOSIS

No hay información específica disponible sobre el tratamiento de la sobredosis con ZESTORETIC. El tratamiento es sintomático y de apoyo. La terapia con ZESTORETIC 12.5gmg debe suspenderse y el paciente debe observarse de cerca. Las medidas sugeridas incluyen inducción de emesis y/o lavado gástrico y corrección de deshidratación, desequilibrio electrolítico e hipotensión mediante procedimientos establecidos.

Lisinopril

Después de una dosis oral única de 20 g/kg no se produjo letalidad en ratas y se produjo la muerte en uno de los 20 ratones que recibieron la misma dosis. La manifestación más probable de sobredosificación sería la hipotensión, para lo cual el tratamiento habitual sería la infusión intravenosa de solución salina normal.

Lisinopril puede eliminarse por hemodiálisis (ver ADVERTENCIAS , reacción anafilactoide durante la exposición de la membrana ).

hidroclorotiazida

La administración oral de una dosis oral única de 10 g/kg a ratones y ratas no fue letal. Los signos y síntomas más comunes observados son los causados por la depleción de electrolitos (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y la deshidratación resultante de una diuresis excesiva. Si también se ha administrado digitálicos, la hipopotasemia puede acentuar las arritmias cardíacas.

CONTRAINDICACIONES

ZESTORETIC 12.5gmg está contraindicado en pacientes hipersensibles a este producto y en pacientes con antecedentes de angioedema relacionado con el tratamiento previo con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y en pacientes con angioedema hereditario o idiopático. Debido al componente de hidroclorotiazida, este producto está contraindicado en pacientes con anuria o hipersensibilidad a otros medicamentos derivados de las sulfonamidas.

ZESTORETIC 12.5gmg está contraindicado en combinación con un inhibidor de neprilisina (p. ej., sacubitrilo). No administre ZESTORETIC 5 mg dentro de las 36 horas posteriores al cambio a sacubitrilo/valsartán, un inhibidor de la neprilisina (ver ADVERTENCIAS ).

No coadministre aliskiren con ZESTORETIC en pacientes con diabetes (ver INTERACCIONES CON LA DROGAS ).

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Lisinopril e hidroclorotiazida

Como resultado de sus efectos diuréticos, la hidroclorotiazida aumenta la actividad de la renina plasmática, aumenta la secreción de aldosterona y disminuye el potasio sérico. La administración de lisinopril bloquea el eje reninangiotensina aldosterona y tiende a revertir la pérdida de potasio asociada con el diurético.

En estudios clínicos, el grado de reducción de la presión arterial observado con la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida fue aproximadamente aditivo. La combinación ZESTORETIC 10-12.5 funcionó igualmente bien en pacientes blancos y negros. Las combinaciones de ZESTORETIC 20-12.5 y ZESTORETIC 20-25 parecieron algo menos efectivas en pacientes de raza negra, pero se estudiaron relativamente pocos pacientes de raza negra. En la mayoría de los pacientes, el efecto antihipertensivo de ZESTORETIC se mantuvo durante al menos 24 horas.

En una comparación aleatoria y controlada, los efectos antihipertensivos medios de ZESTORETIC 20-12.5 y ZESTORETIC 20-25 fueron similares, lo que sugiere que muchos pacientes que responden adecuadamente a la última combinación pueden controlarse con ZESTORETIC 20-12.5 (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ).

La administración concomitante de lisinopril e hidroclorotiazida tiene poco o ningún efecto sobre la biodisponibilidad de cualquiera de los fármacos. La tableta de combinación es bioequivalente a la administración concomitante de las entidades separadas.

Lisinopril

Mecanismo de acción

Lisinopril inhibe la enzima convertidora de angiotensina (ACE) en sujetos humanos y animales. La ECA es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora angiotensina II. La angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. La inhibición de la ECA da como resultado una disminución de la angiotensina II en plasma, lo que conduce a una disminución de la actividad vasopresora y a una disminución de la secreción de aldosterona. Esta última disminución puede resultar en un pequeño aumento del potasio sérico. La eliminación de la retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina conduce a un aumento de la actividad de la renina plasmática. En pacientes hipertensos con función renal normal tratados con lisinopril solo durante un máximo de 24 semanas, el aumento medio del potasio sérico fue inferior a 0,1 mEq/L; sin embargo, aproximadamente el 15 por ciento de los pacientes tuvo aumentos superiores a 0,5 mEq/L y aproximadamente el seis por ciento tuvo una disminución superior a 0,5 mEq/L. En el mismo estudio, los pacientes tratados con lisinopril más un diurético tiazídico no mostraron esencialmente cambios en el potasio sérico (Ver PRECAUCIONES ).

La ECA es idéntica a la cininasa, una enzima que degrada la bradicinina. Queda por dilucidar si los niveles elevados de bradicinina, un potente péptido vasodepresor, juegan un papel en los efectos terapéuticos de lisinopril.

Si bien se cree que el mecanismo a través del cual lisinopril reduce la presión arterial es principalmente la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona, lisinopril es antihipertensivo incluso en pacientes con hipertensión con niveles bajos de renina. Aunque lisinopril fue antihipertensivo en todas las razas estudiadas, los pacientes hipertensos de raza negra (generalmente una población hipertensa con bajo nivel de renina) tuvieron una respuesta promedio más pequeña a la monoterapia con lisinopril que los pacientes no negros.

Farmacocinética y Metabolismo

Tras la administración oral de lisinopril, las concentraciones séricas máximas se alcanzan en unas 7 horas. Las concentraciones séricas decrecientes presentan una fase terminal prolongada que no contribuye a la acumulación del fármaco. Esta fase terminal probablemente representa una unión saturable a la ACE y no es proporcional a la dosis. Lisinopril no parece unirse a otras proteínas séricas.

Lisinopril no se metaboliza y se excreta completamente sin cambios en la orina. Según la recuperación urinaria, el grado medio de absorción de lisinopril es de aproximadamente el 25 %, con una gran variabilidad entre sujetos (6 % a 60 %) en todas las dosis evaluadas (5 mg a 80 mg). La absorción de lisinopril no está influenciada por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal.

En dosis múltiples, lisinopril exhibe una vida media efectiva de acumulación de 12 horas.

La función renal alterada disminuye la eliminación de lisinopril, que se excreta principalmente a través de los riñones, pero esta disminución se vuelve clínicamente importante solo cuando la tasa de filtración glomerular es inferior a 30 ml/min. Por encima de esta tasa de filtración glomerular, la vida media de eliminación cambia poco. Sin embargo, con un deterioro mayor, aumentan los niveles máximo y mínimo de lisinopril, aumenta el tiempo hasta la concentración máxima y se prolonga el tiempo para alcanzar el estado estacionario. Los pacientes mayores, en promedio, tienen (aproximadamente el doble) niveles sanguíneos más altos y un área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática (AUC) que los pacientes más jóvenes (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ). En un estudio farmacocinético de dosis múltiples en pacientes hipertensos de edad avanzada frente a jóvenes que utilizaron la combinación de lisinopril/hidroclorotiazida, el AUC aumentó aproximadamente un 120 % para lisinopril y aproximadamente un 80 % para hidroclorotiazida en pacientes de edad avanzada. Lisinopril se puede eliminar por hemodiálisis.

Los estudios en ratas indican que lisinopril atraviesa mal la barrera hematoencefálica. Las dosis múltiples de lisinopril en ratas no provocan acumulación en ningún tejido; sin embargo, la leche de ratas lactantes contiene radiactividad después de la administración de lisinopril 14C. Mediante autorradiografía de todo el cuerpo, se encontró radioactividad en la placenta después de la administración del fármaco marcado a ratas preñadas, pero no se encontró nada en los fetos.

Farmacodinámica

La administración de lisinopril a pacientes con hipertensión da como resultado una reducción de la presión arterial en decúbito supino y de pie en aproximadamente el mismo grado sin taquicardia compensatoria. Generalmente no se observa hipotensión postural sintomática, aunque puede ocurrir y debe anticiparse en pacientes con depleción de volumen y/o sal (Ver ADVERTENCIAS ).

En la mayoría de los pacientes estudiados, el inicio de la actividad antihipertensiva se observó una hora después de la administración oral de una dosis individual de lisinopril, con una reducción máxima de la presión arterial alcanzada a las seis horas.

En algunos pacientes, el logro de una reducción óptima de la presión arterial puede requerir de dos a cuatro semanas de tratamiento.

A las dosis diarias únicas recomendadas, los efectos antihipertensivos se mantuvieron durante al menos 24 horas después de la dosificación, aunque el efecto a las 24 horas fue sustancialmente menor que el efecto seis horas después de la dosificación.

Los efectos antihipertensivos de lisinopril han continuado durante la terapia a largo plazo. La retirada brusca de lisinopril no se ha asociado con un aumento rápido de la presión arterial; ni con un rebasamiento significativo de la presión arterial previa al tratamiento.

En estudios hemodinámicos en pacientes con hipertensión esencial, la reducción de la presión arterial se acompañó de una reducción de la resistencia arterial periférica con poco o ningún cambio en el gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca. En un estudio en nueve pacientes hipertensos, tras la administración de lisinopril, se produjo un aumento del flujo sanguíneo renal medio que no fue significativo. Los datos de varios estudios pequeños son inconsistentes con respecto al efecto de lisinopril sobre la tasa de filtración glomerular en pacientes hipertensos con función renal normal, pero sugieren que los cambios, si los hay, no son grandes.

En pacientes con hipertensión renovascular, se ha demostrado que lisinopril es bien tolerado y eficaz para controlar la presión arterial (Ver PRECAUCIONES ).

hidroclorotiazida

Se desconoce el mecanismo del efecto antihipertensivo de las tiazidas. Las tiazidas generalmente no afectan la presión arterial normal.

La hidroclorotiazida es un diurético y antihipertensivo. Afecta el mecanismo tubular renal distal de reabsorción de electrolitos. La hidroclorotiazida aumenta la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente equivalentes. La natriuresis puede ir acompañada de alguna pérdida de potasio y bicarbonato.

Después del uso oral, la diuresis comienza en dos horas, alcanza su punto máximo en unas cuatro horas y dura entre 6 y 12 horas.

La hidroclorotiazida no se metaboliza pero se elimina rápidamente por vía renal. Cuando se han seguido los niveles plasmáticos durante al menos 24 horas, se ha observado que la vida media plasmática varía entre 5,6 y 14,8 horas. Al menos el 61 por ciento de la dosis oral se elimina sin cambios dentro de las 24 horas. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria pero no la hematoencefálica.

INFORMACIÓN DEL PACIENTE

angioedema

El angioedema, incluido el edema laríngeo, puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, incluido ZESTORETIC. Se debe advertir a los pacientes y decirles que notifiquen inmediatamente cualquier signo o síntoma que sugiera angioedema (hinchazón de la cara, extremidades, ojos, labios, lengua, dificultad para tragar o respirar) y que no tomen más medicamentos hasta que hayan consultado con el médico que se los recetó.

Hipotensión sintomática

Se debe advertir a los pacientes que notifiquen mareos, especialmente durante los primeros días de tratamiento. Si ocurre un síncope real, se debe indicar a los pacientes que descontinúen el medicamento hasta que hayan consultado con el médico que lo recetó.

Se debe advertir a todos los pacientes que la transpiración excesiva y la deshidratación pueden provocar una caída excesiva de la presión arterial debido a la reducción del volumen de líquido. Otras causas de depleción de volumen, como vómitos o diarrea, también pueden provocar una caída de la presión arterial; se debe recomendar a los pacientes que consulten con su médico.

hiperpotasemia

Se debe advertir a los pacientes que no utilicen sustitutos de la sal que contengan potasio sin consultar a su médico.

Leucopenia/Neutropenia

Se debe indicar a los pacientes que notifiquen de inmediato cualquier indicación de infección (p. ej., dolor de garganta, fiebre) que pueda ser un signo de leucopenia/neutropenia.

El embarazo

Se debe informar a las pacientes en edad fértil sobre las consecuencias de la exposición a ZESTORETIC durante el embarazo. Analice las opciones de tratamiento con las mujeres que planean quedar embarazadas. Se debe pedir a los pacientes que informen de los embarazos a sus médicos lo antes posible.

NOTA: Al igual que con muchos otros medicamentos, se justifican ciertos consejos para los pacientes tratados con ZESTORETIC 12.5gmg. Esta información está destinada a ayudar en el uso seguro y eficaz de este medicamento. No es una divulgación de todos los posibles efectos adversos o previstos.